靶向树突状细胞胞葬作用可以促进糖尿病中慢性伤口愈合

慢性伤口无法愈合是糖尿病的主要并发症，会影响全世界十分之一的人。伤口中死亡的细胞使炎症持续存在从而导致组织修复失调。机体内每天有数十亿细胞通过细胞凋亡进行更新。这些细胞通过胞葬作用（efferocytosis）识别和去除。胞葬作用的缺陷与慢性炎症的炎症迟迟不能消退有关。

树突状细胞（DC）是一种异质的吞噬细胞，几乎存在于所有组织中。DC可以表达多种吞噬和病原体识别受体，通过调节先天和适应性免疫应答来维持组织稳态。尽管DC对凋亡细胞的摄取已经得到公认，但这些都是在抗原递呈的背景下进行研究的。与巨噬细胞相比，有关DC胞葬作用的分子调控机制以及与炎症消除之间的相关性还知之甚少。

2022年5月25日，来自比利时根特大学的Kodi S. Ravichandran团队在Nature 上发表题为Targeting SLC7A11 improves efferocytosis by dendritic cells and wound healing in diabetes 的文章。该文章发现抑制树突状细胞中SLC7A11可以通过增加胞葬作用促进糖尿病伤口愈合速度。

作者首先用原代BMDC（骨髓来源的树突状细胞）作为吞噬细胞与标记好的凋亡细胞Jurkat一起孵育，并纯化出吞噬的DC，之后进行转录组分析。作者专注于与转运蛋白活性相关的差异基因表达。分析发现SLC（solute carrier）家族占据了差异表达基因中转运蛋白的29%。SLC主要介导代谢物和溶质跨细胞膜转运。在胞葬发生的DC中，编码氨基酸代谢和碳水化合物分解代谢的SLC基因被上调，与氧化磷酸化和脂肪转运相关的SLC被下调。其中在SLC7家族中基因表达水平增加最多的为SLC7A5和SLC7A11。

作者首先用SLC7A11的抑制剂erastin处理发现，抑制后细胞胞葬作用增加，但是却不会影响DC对大肠杆菌生物颗粒的吞噬作用。接下来作者用SLC7A11缺陷小鼠的DC进行检测，分析发现cDC1的摄取会增加，而不是其他类型的DC。而且缺陷小鼠来源的BMDC显示胞葬作用增加，而在活细胞摄取作用增加。这些数据表明SLC7A11对DC的胞葬作用起到制动作用。作者又用SLC7A11缺失的小鼠以及抑制来分析SLC7A11对于伤口愈合的作用。检测发现缺失小鼠的伤口愈合明显快于对照组。

接下来作者分析了SLC7A11缺失DC和对照组DC的转录组变化，分析发现差异基因与蛋白质合成、线粒体和ER功能、转录调控以及伤口愈合有关。在巨噬细胞中，葡萄糖的有氧糖酵解对于胞葬作用至关重要。DC在吞噬细胞中具有糖原储备的独特特征。而与糖异生相关基因SLC7A11是其中的热门基因。因此作者想要探讨SLC7A11缺失是否与DC提高糖原转化能力有关。作者分别用敲除糖原分解关键的酶以及抑制剂抑制糖原分解两种方法抑制SLC7A11缺失的BMDC中的糖原分解来证实了SLC7A11的抑制或者缺失是因为糖原分解增强从而促进了胞葬作用。

最后作者用糖尿病模型小鼠db/db 小鼠进行伤口愈合实验。db/db 小鼠来源的DC的胞葬作用明显低于野生型小鼠。作者发现伤口部位SLC7A11抑制可以改善糖尿病伤口愈合速度。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04754-6