历时十年！首个高质量人类蛋白质组草图发布，覆盖90%预测蛋白质
2010年，人类蛋白质组组织（HUPO）启动了人类蛋白质组计划（Human Proteome Project，HPP）。该研究旨在为全球合作、数据共享、质量保证和增强基因组编码蛋白质组的准确注释创建一个框架。在随后的十年中，HPP建立了合作关系，制定了指南和度量标准，并对以前保存的蛋白数据进行了重新分析，从而不断增加人类蛋白质组的覆盖范围。近日，在HPP十周年之际，该计划报告了超过90％的高质量人类蛋白质组图谱。
HPP研究团队在Nature Communications上发表了人类蛋白质组项目的最新成果。随后，人类蛋白质组组织（HUPO）也正是公布了该研究进展。报告显示，人体中90.4％的蛋白质已经被绘制出来。这是人类蛋白质组学的第一个序列草图。人们对单个蛋白质如何相互作用以影响人类健康有了更深入的理解，为疾病预防和个体化医学提供了重要见解。
UBC血液研究中心成员Overall教授表示：“这标志着我们对人类生活的全面理解有了重要的里程碑进展。虽然人类基因组计划提供了人类基因的“蓝图”，但人类蛋白质组可识别由这张“蓝图”编码的生命各个组成部分：蛋白质。蛋白质相互作用可塑造从危及生命的疾病到人体的一切细胞结构。”他指出，人类个体之间拥有99.9%的共享DNA，但遗传基因突变导致的蛋白质组变化可能导致遗传病，或者对环境、营养和感染应激源的免疫和细胞反应有缺陷或不足。了解哪些蛋白质是预防疾病的关键，及其表达或活动是疾病的标志，可以为个体化医疗和新疗法的开发提供信息。
图：完成90％以上高严格人类蛋白质组。
目前，该项目研究团队已检测到人类基因组编码的19,773种蛋白质中的17,874 种。自该计划于2011年发布其首份报告以来，共增加了4,000多种蛋白质。其中，16,924个已通过质谱鉴定，另外950个已通过免疫检测等非质量标准方法进行了验证。
据悉，该项目将继续致力于鉴定其余10%的预测蛋白质，但这一过程正变得越来越困难。因为许多特殊蛋白质或者只在特定和难以获得的组织类型中表达，或者很难使用传统的蛋白质组学技术进行分离和分析。例如，研究团队指出，在尚未检测到的1,899种蛋白质中，有多达1,000种在转录本水平上也未被检测到。其中，嗅觉受体一直是该项目的关键点之一，但迄今为止尚未发现399种已知嗅觉受体基因中任何一种的蛋白质。
图：人类蛋白质组计划的结构。
HPP主席Robert Moritz表示：“随着蛋白质组学研究进展放慢，蛋白质组学领域已从鉴定和分类蛋白质转移到探索其生物学功能和疾病相关性。HPP同样也正在探索蛋白质功能并开发新的研究资源。该计划的主要目标是通过提供有关如何检测蛋白质的信息，扩大研究蛋白质的数量。”
Moritz提道，目前，绝大多数研究都是针对极少数种类的蛋白质进行，因为它们很容易被检测到并且方法比较成熟。但由于许多人类疾病是由蛋白质组成或功能的变化引起的，绘制蛋白质组图可加强疾病诊断、预测结果、治疗和精准医学的理论基础，突出人类蛋白质组在癌症、心血管疾病和传染病等的诊断和治疗中发挥的潜在作用，且对于辨别健康和疾病中的分子过程至关重要。
HPP致力于先了解蛋白质组的种类，然后围绕每种蛋白质创建资源库，以便可以通过已有方法或新方法技术对其进行研究。为了进一步增强全球科学影响力，HUPO建立了人类蛋白质组参考文库网站（HPRL；https://hupo.org/HPP-HPRL/），所有与HPP相关的PubMed搜索都具有超链接并且可以常规访问。对于未来发展，HPP已经确定了许多重点领域，包括加大力度鉴定每种人类蛋白质的不同形式，并开发和提供优化的方法检测已鉴定的蛋白质，包括低丰度蛋白质。而特殊蛋白质和其他难以检测的分子，可能需要更多的定制方法。
二十年前，随着人类基因组草图的发布，人们可以利用基因组学常规地确定癌症等疾病高风险、易患性以及与肿瘤负担和复发有关的基因突变信息，也促进了多种治疗方法的发展，包括靶向疗法。但目前有效的靶向治疗仍不能适用于所有癌症。这主要是因为部分基因突变不会导致蛋白质组的变化，因此很难区分哪些变化是重要的生化驱动因素。通过整合基因组和蛋白质组学数据，可提供对疾病病因和机制的深入了解，包括癌症生物学的特征，有助于实施有效的治疗干预措施。
参考资料：
1. A high-stringency blueprint of the human proteome
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19045-9
2. Scientists map the human proteome
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uobc-smt101920.php
3. Human Proteome Project Hits 90 Percent Coverage of Predicted Proteins
https://www.genomeweb.com/proteomics-protein-research/human-proteome-project-hits-90-percent-coverage-predicted-proteins#.X5UT0zOBr2c
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