肿瘤免疫靶点 | CD138
CD138（syndecan-1、SDC1）是细胞外基质（ECM）的跨膜蛋白受体，其通过与乙酰肝素结合分子的相互作用介导细胞粘附，参与细胞增殖，迁移和细胞骨架的组织调节。CD138在恶性浆细胞上过度表达，已被用作多发性骨髓瘤（MM）的主要诊断标志物。
CD138（syndecan-1、SDC1）是细胞外基质（ECM）的跨膜蛋白受体，其通过与乙酰肝素结合分子的相互作用介导细胞粘附，参与细胞增殖，迁移和细胞骨架的组织调节。CD138在恶性浆细胞上过度表达，已被用作多发性骨髓瘤（MM）的主要诊断标志物。
正常和癌症条件下CD138的功能模型
（数据来源Mohamed R. Akl, et al. Oncotarget. 2015）
（数据来源Mohamed R. Akl, et al. Oncotarget. 2015）
当前基于CD138靶点开发的针对多发性骨髓瘤适应症的临床试验。
Biotest & BT062
BT062（indatuximab ravtansine，Biotest开发，鼠/人嵌合形式的CD138抗体-药物偶联物）通过二硫键与美登素药物DM4连接，可显著抑制异种移植小鼠模型中多发性骨髓瘤肿瘤的生长及延长宿主存活。
（数据来源Hiroshi Ikeda, et al. Clin Cancer Res. 2009）
BT062与来那度胺或泊马度胺和低剂量地塞米松联合使用的临床试验临中，显示出对rrMM患者具有初步的安全性，约有90％的不良事件（AE）报告为1级或2级。总缓解率（ORR）为77％，中位缓解持续时间（DOR）为21.0个月（数据来源Kevin R. Kelly, et al. Blood. 2016）。
在针对rrMM已完成的临床Ib / IIa期单、多剂量递增临床试验中，BT062 II期推荐最大耐受剂量为140 mg/m2，大多数不良反应（88%）为1级或2级，最常见的是腹泻和疲劳，具有合理的安全性。同时BT062单一用药也表现出令人鼓舞的抗MM活性，大约77%的患者病情稳定，不过总缓解率方面不佳。
在针对rrMM已完成的临床Ib / IIa期单、多剂量递增临床试验中，BT062 II期推荐最大耐受剂量为140 mg/m2，大多数不良反应（88%）为1级或2级，最常见的是腹泻和疲劳，具有合理的安全性。同时BT062单一用药也表现出令人鼓舞的抗MM活性，大约77%的患者病情稳定，不过总缓解率方面不佳。
（数据来源Sundar Jagannath, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019）
目前尚未宣布BT062进一步的临床试验。
莱恩伯格综合癌症中心 & BT062
有趣的是，莱恩伯格综合癌症中心拾起BT062的接力棒，转换治疗手段：使用衍生自BT062嵌合抗体的单链可变片段（scFv）序列开发了CD138-CAR分子。在临床前研究中，基于CD138的嵌合抗原受体T细胞在体外和体内均显示出显著的抗MM活性，并且对正常的上皮或内皮细胞没有细胞毒性作用。目前该研究已推进至临床1期试验（NCT03672318）。
莱恩伯格综合癌症中心 & BT062
有趣的是，莱恩伯格综合癌症中心拾起BT062的接力棒，转换治疗手段：使用衍生自BT062嵌合抗体的单链可变片段（scFv）序列开发了CD138-CAR分子。在临床前研究中，基于CD138的嵌合抗原受体T细胞在体外和体内均显示出显著的抗MM活性，并且对正常的上皮或内皮细胞没有细胞毒性作用。目前该研究已推进至临床1期试验（NCT03672318）。
（数据来源Sundar Jagannath, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019）
解放军总医院 & CD138-CAR T
另外中国人民解放军总医院韩卫东课题组开发的CD138-CAR T-细胞疗法对5例难治复发的多发性骨髓瘤患者进行了临床试验性治疗（NCT01886976），5例患者中有4例的病情稳定（SD）超过三个月，另一名进展期浆细胞白血病的患者外周血中的骨髓瘤细胞减少（从10.5％降至<3％）。不过由于患者队列的样本量较小，无法过多解读其临床意义。
解放军总医院 & CD138-CAR T
另外中国人民解放军总医院韩卫东课题组开发的CD138-CAR T-细胞疗法对5例难治复发的多发性骨髓瘤患者进行了临床试验性治疗（NCT01886976），5例患者中有4例的病情稳定（SD）超过三个月，另一名进展期浆细胞白血病的患者外周血中的骨髓瘤细胞减少（从10.5％降至<3％）。不过由于患者队列的样本量较小，无法过多解读其临床意义。
（数据来源 韩卫东, et al. Journal of Cellular Immunotherapy. 2016）
CD138其他临床阶段试验都是通过多靶点CAR-T联用治疗（苏州大学第一附属医院，南方医科大学南方医院，深圳市免疫基因治疗研究院），暂无太多数据。
值得关注的是，2020年10月，Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心报道了一种靶向CD138的新型单克隆抗体VIS832，可有效诱导人多发性骨髓瘤的杀伤，并在体外和体内与来那度胺或硼替佐米进一步协同作用以耗尽MM细胞。
值得关注的是，2020年10月，Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心报道了一种靶向CD138的新型单克隆抗体VIS832，可有效诱导人多发性骨髓瘤的杀伤，并在体外和体内与来那度胺或硼替佐米进一步协同作用以耗尽MM细胞。
（数据来源 Tengteng Yu, et al. Blood Cancer J. 2020）
与BT062相比，VIS832与所有MM细胞系的结合力更强，强度更高，主要原因在于VIS832识别的表位为CD138的膜近端区域，该区域的靶向结合赋予了更高的靶标结合力和增强的Fc效应子功能，从而导致了免疫突触形成的改善，最终使其具有更强的MM靶向性和出色的细胞毒性作用，包括ADCC和ADCP。
VIS832与MM细胞膜CD138的结合明显更强
与BT062（daratumumab）不同，VIS832诱导ADCC，而对NK效应细胞没有不利影响。
VIS832诱导针对MM细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）
（数据来源 Tengteng Yu, et al. Blood Cancer J. 2020）
（数据来源 Tengteng Yu, et al. Blood Cancer J. 2020）
总体来看，CD138抗体的成药性，目前还存在较大的未知，ADC和CAR-T疗法单一用药主要维持病情稳定，缓解率方面不尽人意，但联合用药或许是个不错的选择；另外VIS832案例也揭示不同抗原决定簇的特异性抗体筛选也是重要考量指标。
缔码生物目前已成功完成CD138功能抗原制备，CD138参照抗体（indatuximab biosimilar）制备，CD138兔单克隆抗体分子发现。更有CD138-DimAb B细胞种子库，能够快速筛选更多差异化分子克隆，极大节约您的研发周期。欢迎咨询合作。
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