RNA 治疗——带来无限可能性
RNA 是在 DNA 和核糖体之间传递遗传信息的媒介，RNA 现在被认为是参与几乎所有生物途径的关键分子。许多科学家也注意到使用 RNA 作为治疗药物的巨大潜力，目前，已有科研人员开发出来以反义寡核苷酸和小干扰 RNA 为基础的药物，并在临床中使用。
传统的药物主要作用于相应的分子靶点 (如激酶、受体、离子通道和转运体等蛋白质靶标)、生物学途径或细胞过程，从而达到治疗疾病的药理作用。小分子化合物和抗体是当前医疗用药的主要形式和药物开发的首选方式。但是只有 10-14% 的蛋白质可以成为小分子化合物或抗体的作用靶点。这限制了小分子化合物和抗体在药物开发中的可能性。
图 1. 小核酸药物的发展历程
图 2. 小分子化合物、抗体、蛋白质替代治疗和 RNA 治疗的特征
。
图 3. 不同类型核酸的结构特点和作用机制
核酸适配体通过其独特的三级结构而不是其序列与靶蛋白结合。
CRISPR/Cas9 系统由 Cas9 蛋白和引导 RNA 两种分子组成 (“魔剪” CRISPR/Cas9，你 get 到了吗?)。Cas9 蛋白被引导 RNA 分子所激活，发挥识别和切割基因组 DNA 的功能。核酶是具有催化活性的 RNA，可降解特异的 mRNA 序列。
ASOs 可以调节 RNA 拼接，抑制 mRNA 翻译。miRNA 和 siRNA 抑制翻译导致 mRNA 降解。RNA适配体抑制蛋白质活性。IVT mRNA被翻译成宿主蛋白，在细胞内充当抗原或替代蛋白。
图 5. 处于研发阶段的核酸药物
尽管核酸药物具有很好的治疗，但也面临一些挑战。由于核酸通常分子量较大 (单链ASOs ~4 - 10kda，双链siRNA ~ 14kda)，且携带负电荷，所以很难有效地进入细胞。此外，裸的核酸在血液中容易被核酸酶降解，还能激活一些免疫识别受体如TLR3/7/8。这些因素限制了核酸药物的的治疗潜力。
为了克服核酸递送的障碍，科学家们已经开发了基于病毒载体和非病毒载体的传递系统(脂质体)，以保护寡核苷酸不被降解，最大限度地传递到靶细胞。脂质纳米颗粒通常由阳离子脂质、胆固醇、PEG化脂质和磷脂组成，有助于掩盖核酸携带的电荷，保护其不被核酸酶降解。化学修饰同样可以帮助提高核酸递送的递送效率。2'化学修饰（2'-F、2'-OMe和2'-MOE等）的掺入大大提高了核酸的稳定性和整体半衰期。
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参考文献
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1. Damase TR, Sukhovershin R, Boada C, Taraballi F, Pettigrew RI, Cooke JP. The Limitless Future of RNA Therapeutics. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:628137.
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