CAR-T对比ASCT两重磅研究发表，附专家点评
CAR-T
大B细胞淋巴瘤
上个月，新英格兰医学杂志连续发表了不同CAR-T对比包含ASCT的两篇重磅研究，一篇认为CAR-T优于ASCT，但另一篇未证实优势。针对CAR-T细胞疗法在大B细胞淋巴瘤的应用，NJEM同期发表了一篇点评，具体如下：
ZUMA-7研究
12个月内一线化学免疫治疗后无效或复发的大B细胞淋巴瘤患者，1:1随机分配接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）或标准治疗（2-3个周期免疫化疗后缓解患者接受大剂量化疗联合ASCT）。
axi-cel组180例患者，标准治疗组179例。主要终点PFS，axi-cel治疗优于标准治疗。中位随访24.9个月，axi-cel组和标准治疗组的中位PFS分别为8.3个月和2.0个月，24个月PFS率分别为41%和16%（HR=0.40；95%CL，0.31-0.51；P< 0.001）。axi-cel组83%的患者和标准治疗组50%的患者缓解（CR率分别为65%和32%）。在中期分析中，axi-cel组和标准治疗组的2年估计OS率分别为61%和52%。axi-cel组91%和标准治疗组83%发生≥3级不良事件。在接受axi-cel治疗的患者中，6%发生了≥3级CRS，21%发生了≥3级神经系统事件。未发生与细胞因子释放综合征或神经系统事件相关的死亡。
与标准治疗相比，Axi-cel治疗显著改善PFS和缓解。
BELINDA研究
患者被随机分配接受tisagenlecleucel（可选桥接治疗）（tisagenlecleucel组）或挽救性化疗联合HSCT（标准治疗组）。
共有322例患者接受了随机化。基线时，tisagenlecleucel组高级别淋巴瘤患者的百分比高于标准治疗组(24.1%vs. 16.9%)，IPI评分≥2的百分比也一样(65.4% vs. 57.5%)。tisagenlecleucel组共有95.7%的患者接受tisagenlecleucel；标准治疗组共有32.5%的患者接受自体HSCT。从白细胞单采至输注的中位时间为52天。tisagenlecleucel组共有25.9%的患者在第6周进展，而标准治疗组为13.8%。两组的中位EFS均为3.0个月（tislecagenleucel组事件或死亡的HR=1.07；95%CL，0.82-1.40；P= 0.61）。tisagenlecleucel组46.3%的患者和标准治疗组42.5%的患者出现反应。tisagenlecleucel组10例患者和标准治疗组13例患者死于不良事件。
结论是Tisagenlecleucel并不优于标准挽救治疗，需要进行额外的研究来评估哪些患者可能从两种治疗策略中获得最大获益。
编者按
针对CAR-T细胞疗法在大B细胞淋巴瘤的应用，美国国家癌症研究所的Mark Roschewski、 Dan L. Longo和 Wyndham H. Wilson同期发表点评，详情如下
大B细胞淋巴瘤是一系列侵袭性B细胞瘤的统称，其特征是广泛的遗传学和临床异质性。一线化疗可治愈大多数患者，但复发/难治患者通常死于淋巴瘤。挽救性化疗后行自体干细胞移植(ASCT)是大B细胞淋巴瘤的标准二线治疗方法，可治愈高达30%-40%，但仅限于年轻、适合的患者，对化疗难治性患者通常无效。
对于复发/难治性大B细胞淋巴瘤， CD19 CAR-T细胞疗法推进了多次复发大B细胞淋巴瘤的治疗，并在高达40%的患者（包括难治性疾病）中显示出持续缓解。但CAR-T细胞的采集、生产、检测、输注过程一般需要数周，因此进展迅速或大包块患者可能不适合，或在输注前需接受桥接治疗。这种固有的选择偏倚是CAR-T细胞临床研究结果拓展于整个大B细胞淋巴瘤患者群需要解决的普遍性问题。
目前美国上市的CAR-T细胞产品有Axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel和lisocabtagene maraleucel，它们之间存在重要差异，包括共刺激结构域（axicabtagene ciloleucel为CD28，tisagenlecleucel和lisocabtagene maraleucel为4-1 BB）和基因转移方法（axicabtagene ciloleucel为逆转录病毒，tisagenlecleucel和lisocabtagene maraleucel为慢病毒）。尽管存在这些差异，但三种CAR-T细胞产品的疗效和毒性相似，且目前尚无临床研究进行头对头对比。
axicabtagene ciloleucel的关键研究ZUMA-1入组了111例多种大B细胞淋巴瘤亚型的患者，这些患者对挽救性化疗难治或在ASCT后1年内复发（表1）。但研究仅允许给予糖皮质激素桥接治疗，且排除了存在器官损害的患者，因此91%的患者可在入组后仅中位17天便接受axicabtagene ciloleucel输注，疗效方面，54%的患者CR，1年PFS率为44%。
相比之下，tisagenlecleucel的关键研究JULIET入组了165例既往接受过至少两线治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤。重要差异的之一是，其 92%的患者进行桥接化疗并给药，从而允许纳入疾病进展迅速或较大包块的患者。结果是仅67%的入组患者接受了tisagenlecleucel输注（中位54天后），而许多患者因在输注前进展而未纳入最终分析。在成功输注患者中，52%的患者缓解（CR或PR），40%的患者为CR，但所有入组患者中仅34%缓解。
当然了，上述两项研究的长期随访结局相似，所有输注患者的2年PFS率约为35-40%，而CR患者的2年PFS率约为70-80%。
新英格兰医学杂志近期报道的两项随机研究对比了CAR-T细胞疗法与ASCT作为大B细胞淋巴瘤二线治疗的疗效，但得出的结论不太一致。
在ZUMA-7研究中，作者将axicabtagene ciloleucel（180例）与ASCT（179例）进行对比，发现前者CR率更高(65%vs. 32%)，PFS更佳（HR=0.40；P < 0.001）。但与ZUMA-1研究相同的是，患者只能接受糖皮质激素桥接治疗，也排除了可能发生器官损害患者，导致仅94%的患者接受CAR-T细胞输注（2例患者在CAR-T细胞输注前进展）。
而在BELINDA研究中作者对比了tislecagenleucel（162例）和ASCT（160例），但未观察到CR率或PFS的实质性差异（HR=1.07；P= 0.69）。与JULIET研究已知，未排除即将发生的器官损害并允许桥接化疗。尽管83%的患者接受了桥接治疗，但42例(26%)在CAR-T细胞输注前出现疾病进展，与JULIET研究不同的是作者最终分析时未将其排除。
问题来了，在评估这些研究的不同结果及其在所有复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中的应用时，应该如何权衡这些因素？
首先，ZUMA-7研究不允许桥接化疗，这会对疾病快速进展或大包块的患者造成相当大的入组偏倚，因为方案明确排除了“因肿瘤占位效应而需要紧急治疗”的患者。而既往研究显示，接受全身桥接治疗的患者的结局比未接受全身桥接治疗的患者更差，因为接受此类治疗是疾病更晚期、更具侵袭性或两者兼有的特征至一。其次，在ZUMA-7研究中，标准治疗组36%的患者继续接受了ASCT，而BELINDA研究中为32%。然而，人们可能预期BELINDA研究中会有更多患者接受ASCT，因为研究设计允许两种挽救性化疗方案，而ZUMA-7研究则不允许，这表明BELINDA研究中的患者预后更差。第三，ZUMA-7研究中仅7%的患者为ABC表型，这进一步表明存在入组偏斜，可能反映了该基因型与老年患者和可能进展更快疾病的相关性。
ZUMA-7研究明确表明，与ASCT作为二线治疗相比，适合移植的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者（单独使用糖皮质激素桥接治疗可控制病情）应优先考虑使用axicabtagene ciloleucel。当然，axicabtagene ciloleucel的快速处理和周转时间也有助于ZUMA-7研究获得有利的临床结局。但BELINDA研究却表明，对于所有符合移植条件的大B细胞淋巴瘤患者而言，CAR-T细胞疗法更优的结论还为时过早，尤其是那些需要更积极桥接化疗的大包块或疾病进展迅速的患者。
事实上，驱动CAR-T细胞治疗“治愈”潜力的因素可能与驱动ASCT结局的因素存在根本差异，ASCT主要与化疗敏感性相关。尽管化疗敏感性似乎对CAR-T细胞治疗的疗效影响较小，但存在大包块或进展迅速仍可能是CAR-T细胞治疗成功的主要障碍。重要的是要清楚数据显示了什么，以及它们没有显示什么，比如，axicabtagene ciloleucel肯定优于tisagenlecleucel的结论也许是错误的。
此外，选择应用CAR-T细胞疗法的合适患者很重要，因为并不是所有的“复发/难治性大B细胞淋巴瘤”患者都完全一样，同时如果想评估不同CAR-T细胞结构的治愈潜力，需要在相似的患者组中进行比较才可以，当然治愈潜力的差异也无法排除是这些研究不同结局的影响因素。
摘自毕特博生物公众号
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