药明合联-生物偶联药物开发与生产
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- 2022-09-05 18:28:27
药明生物
一体化生物偶联药技术平台，涵盖从药物发现到cGMP生产的全过程，凭借全球领先的ADC技术平台、专业能力和质量体系，以最快的速度和最高的质量赋能全球客户、完成项目交付
概述
药明合联（WuXi XDC）是由药明生物和合全药业联合成立的合资公司，是全球领先的开放式、一体化生物偶联制药能力和技术赋能平台。公司为全球生物偶联制药公司和生物偶联药开发者们提供全方位的端到端CRDMO服务，实现从概念到商业化生产的全过程整合，并通过高度集成ADC工艺研发和生产的供应链，加速并变革全球生物偶联药研发进程，为客户提供开放式，一体化的偶联制药技术平台，降低研发成本，造福病患。
药明合联已成功赋能多个ADC药物在15个月以内完成从DNA到新药临床试验申请（IND），相比传统开发时间几乎缩短了一半。截止2021年12月底，有60个处于CMC阶段的ADC及其他偶联药物在药明合联平台上开发，其中包括22个已提交IND的项目，6个项目进入后期临床试验阶段。
药明合联技术平台内的所有活动均在1-2小时车程范围内区域进行，从而提供了前所未有的以地理为中心的供应链和价值链。
药明合联主要由三个业务部门组成，上海生物偶联研发部负责偶联药物的早期研究和工艺开发，无锡高新区的生物偶联药园区负责偶联药物的GMP偶联生产，成品制剂及工艺开发和制剂生产，常州小分子基地承担载荷和连接子的研发和生产。
偶联研发
生物偶联研发部（BCD）拥有多年偶联药研发经验，运用除传统的Cys和Lys偶联方式外的多种定点偶联方式为客户服务。这些方法包括：Thiomab，非天然氨基酸插入，酶促偶联等等。生物偶联研发部的丰富经验不仅体现在ADC制作上，多年来也为客户制造过纳米微粒，PEGylated蛋白，免疫检测试剂以及蛋白疫苗等多种偶联药物，其治疗领域涵盖癌症，心血管病，免疫疾病等。生物偶联研发部目前拥有100多名资深研发人员，具备强大的研究和工艺开发能力，服务超过100个国内外客户，并已将60个早期研发项目从工艺小试推进到CMC阶段。
药明合联生物偶联研发部于2020年推出了自主知识产权的WuXiDAR4TM技术平台，旨在提高ADC产品中DAR4 含量的百分比及其定位效应。在产品临床疗效性评估和安全性方面，应用WuXiDAR4TM技术的产品都已开始突显优势。生物偶联研发部也开发了高通量ADC筛选技术平台。该方法可以直接将杂交瘤培养液中的抗体转化为DAR相同的ADCs，并对其进行理化分析和生物学测试，为早期的ADC研发提供极大帮助。
高通量偶联筛选：杂交瘤培养上清液（粗）中的浓度不同的IgG抗体，可以用高通量方法转化成DAR一致的ADC，从而进行快速理化鉴定和生物学性质比较，从而很快确定候选ADC。
WuXiDAR4技术：生物偶联研发部拥有两种不同方法将半胱氨酸偶联的ADC中的DAR4 百分比提高到85%甚至>90%，使其效果相当与定点偶联。这类ADC表现出良好的体内PK和药效
生物偶联研发部利用包括药明合联专有技术在内的多种技术，进行蛋白质（包括抗体），多肽，等生物大分子与和有效载荷的偶联。
下表列举生物偶联研发部的部分偶联产品和linker-payload储备：
制剂处方和工艺开发
制剂处方和工艺开发团队为客户提供生物偶联药制剂处方及生产工艺开发服务，与药明合联其他各团队紧密合作，支持客户偶联药IND/BLA申报所需的全流程一站式研发服务。
制剂处方和工艺开发实验室总面积约为1000平方米，实验室配备了制剂处方及工艺开发所需的各类仪器设备，如Big Tuna、Stunner、RheoSense VROC InitiumⅡ、DSC、DLS、MFI、HIAC、流变仪、冻干显微镜、冻干机、mDSC等先进仪器。
制剂处方和工艺开发团队可以承接处于不同研发阶段的项目，提供足够的灵活性，保证任何项目在任何阶段都可以及时开启研发工作。研究服务内容包括生物偶联药成药性研究、处方开发、生产和冻干工艺开发及相应技术转移、相容性和影响因素等研究。对于开展到临床后期的项目，我们还可以进一步提供商业化制剂处方优化及表征、冻干工艺优化及表征、商业化工艺开发及表征等服务，以支持客户产品的商业化进程。质量源于设计（QbD）的理念被应用到每一个工艺开发的过程中。
制剂处方和工艺开发团队已成功为多种生物偶联分子开发了几十个成品制剂，在开发冻干制剂、液体制剂和其他生物药及小分子特殊制剂等领域积累了丰富的经验。
Formulation development technical platform 制剂处方开发技术平台
Manufacturing process technical platform 生产工艺技术平台
ADC分析和表征
生物偶联药结合了生物大分子（如蛋白质）和活性小分子，其结构往往相当复杂。所以它们的分析/表征成为重要环节。生物偶联研发部拥有支持ADC研发的优秀分析人员，多年的偶联物分析经验和尖端仪器设备。利用LC-MS，多种 HPLC等技术，BCD可以精确定量/表征偶联药物的DAR，残留小分子，内毒素等等。此外，生物偶联研发部也有很多仪器用于分析和表征。如利用cIEF等测定蛋白质偶联药物的更细致构型，MALS测定大分子质量分布，等等。
以下列举部分仪器及其分析项目：
- HPLC
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- Drug-to-Antibody Ratio
- Conjugation Efficiency
- Aggregation
- Residue
- MALS
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- Aggregation
- Nanoparticle Characterization
- LC-MS
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- Drug-to-Antibody Ratio
- Conjugation Efficiency
- Free Drug Residue
- Peptide Mapping
- Plate Reader
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- Ligand Binding/Affinity
- In vitro Potency Test
- Capillary Electrophoresis (CE) and Capillary Isoelectric Focusing (CIEF)
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- Non-Reduced & Reduced (CE-SDS)
- Determination of pI (cIEF or iCIEF)
- UV/Vis (NanoDrop and SoloVPE®)
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- Protein Concentration
- Drug-to-Antibody Ratio
其他生物偶联物表征能力:
- 毛细管电泳（电荷异质性和产品相关杂质）
- 天然MS（天然条件下完整分子量测定）
- 肽图（结合位点和占用率）
- 准确的Kd测定
GMP偶联生产
药明合联在无锡高新区建造的生物偶联药园区，拥有国际一流的生物偶联药及制剂灌装、成品制剂及工艺开发、冻干工艺优化、放大平台和GMP生产能力。质量体系符合美国FDA、欧盟EMA及中国NMPA的要求。
此外，无锡生物偶联药园区也可为细胞毒性化合物和其他高活性化合物药物提供制剂灌装和冻干，满足临床I、II、III期及将来的商业化生产需求。生物偶联药园区拥有能处理高活性达OEB 5级（Occupational Exposure Band ）、氧敏感和光敏感的偶联药生产GMP车间和含冻干的制剂灌装GMP车间、QC实验室、GMP仓库，公用工程、冻干工艺优化及放大等功能区。通过对OEB/OEL风险分级分区管理，独特的厂房设计，使用隔离器和一次性技术，人流和物流控制，人员防护，更衣管理等方式实现对高活厂房的有效控制，避免交叉污染，并通过全方位的取样监测厂房环境，确保每一批生产产品的高质量和操作人员的安全。
偶联纯化生产线主要设备均来自世界知名供应商，产能灵活。现有厂房可进行5升至500升的偶联反应，均采用一次性生产技术。制剂灌装冻干生产线采用先进的全隔离自动化无菌灌装系统、与产品接触部件全抛弃型，可以生产2到50毫升瓶装的液体和冻干产品，灵活满足全球临床试验及产品上市的生产需求。目前无锡园区的偶联产品每年产能可达200公斤，灌装产品产能每年可达300万瓶。此外，药明合联新建的园区可为将来商业偶联药生产预留高达6倍的产能。
偶联生产车间可以提供各种偶联生产服务，包括细胞毒素-连接子的配制、偶联反应、纯化和原液分装工艺流程。
- 所有偶联反应的耗材都是一次性使用（包括玻璃反应釜）
- 配有最大500L的反应器
偶联车间生产能力见下表：
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单抗或其他大分子
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细胞毒素-连接子
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生物偶联药物
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实验室规模
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√
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Non-GMP 中试规模
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√
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√
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√
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cGMP 生产
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> 2 kg
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> 5 kg
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Up to 5 kg
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- 核心设备
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- OEB5级的隔离器
- 多台10-1,000升一次性混匀设备。
- 5 – 500升等多种规格偶联生物一次性反应器（一次性玻璃反应器，一次性塑料反应器）。
- 蛋白纯化仪，超滤浓缩，器具清洗机和灭菌柜等辅助的清洗、灭菌设备。
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GMP制剂灌装与冻干生产
The WuXi XDC ADC/bioconjugate Drug Product (DP) GMP manufacturing processes药明合联在无锡高新区建造的生物偶联药园区，拥有国际一流的生物偶联药及制剂灌装、成品制剂及工艺开发、冻干工艺优化、放大平台和GMP生产能力。质量体系符合美国FDA、欧盟EMA及中国NMPA的要求。
此外，无锡生物偶联药园区也可为细胞毒性化合物和其他高活性化合物药物提供制剂灌装和冻干，满足临床I、II、III期及将来的商业化生产需求。生物偶联药园区拥有能处理高活性达OEB 5级（Occupational Exposure Band ）、氧敏感和光敏感的偶联药生产GMP车间和含冻干的制剂灌装GMP车间、QC实验室、GMP仓库，公用工程、冻干工艺优化及放大等功能区。通过对OEB/OEL风险分级分区管理，独特的厂房设计，使用隔离器和一次性技术，人流和物流控制，人员防护，更衣管理等方式实现对高活厂房的有效控制，避免交叉污染，并通过全方位的取样监测厂房环境，确保每一批生产产品的高质量和操作人员的安全。
制剂车间可以为生物偶联药注射剂，细胞毒性化合物和其他小分子药物提供制剂灌装和冻干的GMP生产服务，包括配制、无菌过滤、灌装、冻干、加塞、加盖、外洗和目检工艺流程。
- 制剂车间可以生产2到50毫升的液体和冻干产品。
- 灌装线采用配有快速传输端口(RTP)接口的隔离器技术，配有自动重量监测系统
- 100% 可丢弃的灌装体系，包括混匀容器，软管，袋子，滤器以及灌装针
- 自动液体灌装系统配备有氮气填充以及避光特征可供选择
- 配有全自动装卸系统的20平米冻干机和5平米冻干机
- 制剂灌装与冻干车间生产能力见下表
瓶子规格 (毫升)
灌装速度
(瓶/小时)6小时预计灌装量 (液体制剂)冻干能力 (5平冻干机，瓶/批)冻干能力 (20平冻干机，瓶/批)24,20025,20021,00086,37263,60021,60011,00044,968103,60021,6009,60037,950203,00018,0006,00024,200502,00012,0003,00013,310
- 关键设备
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- 带隔离器的全自动灌装生产线
- 洗瓶机
- 隧道烘箱
- 灌装机
- 5平方，20平方冻干机
- 自动轧盖机
- 外洗机
- 胶塞清洗机
- 灭菌柜
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载荷和连接子研发和生产
常州小分子基地位于常州市新北区，距离上海187公里。作为药明合联分公司，常州小分子基地专注于ADC药物有效载荷（payload）和连接子（Linker）的研发与生产，不仅具备催化氢化、流体化学、生物催化、化学催化等强大的技术能力，且拥有丰富的小分子研发、生产和分析方法开发的经验。
依托高标准的质量管理体系和国际一流的硬件设备，公司具备OEB5（OEL低至10纳克每立方米）级别化合物的处理能力，可以为客户开展从毫克级到数十公斤级的化合物研发与生产，产品符合FDA、EMA、NMPA等质量要求。
平台能力
- 符合GMP规范的高活研发实验室和高活工厂
- 克级到数十公斤级高活性化合物生产
- 所有常规反应类型，包括高活氢化实验室和低温反应
- OEB5低至10 ng/m3处理能力
- GMP HPLC制备分离纯化和冻干能力
- 分析方法开发和验证、放行测试和稳定性研究
- 高活化合物测试能力 IR, HPLC, GC, KF, DSC, XRPD, ROI, DVS, PLM, -70oC 稳定性研究
偶联药连接子及毒素研发和生产平台
业务介绍
- 载荷和连接子工艺研发合成以及GMP生产
- 分析方法开发及检测服务
- 高活化合物制备分离纯化
- 常用ADC payload 库存：MMAE/F，SN38，Exatecan，DM1，DM4，PNU，PBD，etc.
- 常用ADC linker 库存MC-VC-PAB-PNP, Glu-VC-PAB, NHS-Glu-VC-PAB, Azido-Glu-VC-PAB, Hydrazone (acid Sensitive), Disulfide (Glutathione sensitive), SMCC
- IND DMF注册
