新一代模式小鼠快速制备技术——TurboMice™技术

新一代模式小鼠快速制备技术——TurboMice™技术

传统的动物模型技术包括原核显微注射技术和ES打靶嵌合技术，采用的是“小鼠造小鼠”模式，需要通过2-3代繁育过程获得纯合小鼠，整个过程耗时6-8个月，这对新药研发和疾病研究来说是个非常大的瓶颈。 新一代动物模型技术——四倍体补偿技术结合基因编辑技术及小鼠胚胎干细胞技术，可实现几乎任何目标基因位点的编辑。明迅生物通过对四倍体补偿技术及干细胞精准编辑的一系列优化，开发出新一代模式小鼠技术——TurboMice™四倍体补偿技术，建立并优化了工程化体系，让小鼠的出生率由已有报道1-5%大幅提高至30-60%，接近正常胚胎移植效率，是世界上首个实现四倍体技术从实验室走向产业应用的公司，有望在新药研发和医学基础研究领域产生颠覆性影响。

快速批量

TurboMice™技术造模周期可短至2个月，首建鼠即可100%为纯合种鼠，无需繁育筛选。

对于新药研发企业来说，快速得到大批量的纯合小鼠模型，能大大提高药物研发的效率。TurboMice™技术可以帮助客户在2-4月内拿到3-20只纯合小鼠进行小试。药物小试确认后，在紧接的2个月内通过四倍体实验提供50只左右纯合小鼠，同时通过IVF加速繁育在8-12个月时大批量提供小鼠，可达400只以上，从而帮助客户节省1-2年的宝贵时间，加强药物研发竞争优势。2020年应用TurboMice™技术在8个月内快速生产了500只纯合人源化ACE2小鼠，并快速升级迭代了4次。

品系选择灵活

传统技术在小鼠品系选择上有很大的限制，而应用TurboMice™技术品系选择更灵活，有多品种的近交系与远交系可以选择。

明迅生物构建的第一代人源化ACE2小鼠是C57B/6J，在验证的过程中发现小鼠新冠感染率较低。应用TurboMice™技术快速的优点，立即优化遗传编辑策略，并很快构建了Balb/c品系的人源化小鼠，因此获得了更高的感染效率，同时人源化ACE2表达水平也得到了较大提升。

遗传一致性好

模式小鼠遗传一致性好，个体间差异性低，可大大提高药效评价的准确性。传统技术构建的F0代基因工程小鼠往往为嵌合鼠，同一批小鼠不同个体间遗传物质各不相同，后期的繁育只能选择其中一只扩繁，筛选繁育几代之后才能获得具有稳定遗传且遗传一致性好的小鼠。TurboMice™技术构建的F0代小鼠即为目标小鼠，每一批基因工程小鼠均为单细胞来源，遗传物质几乎完全相同，降低了由小鼠遗传物质差异导致的实验误差，药效评价等实验数据更可靠。

原位精准基因编辑

TurboMice™技术可在干细胞水平上原位精准基因编辑，组织特异性强，构建的小鼠模型能更好满足新药研发需求。

传统技术构建的人源化ACE2小鼠均是通过外源性导入K18-ACE2启动子造模，由于是随机插入，不能做到精准编辑，构建的小鼠模型人源化ACE2没有组织特异性。明迅生物的人源化ACE2小鼠可以在不同器官中特异性表达（上图C的D），能很好地模拟临床表征。

独有的EnhancerPlus分析平台

人源化小鼠表达目的基因的水平往往非常低，导致构建的人源化小鼠并不能很好满足后续实验需求。明迅生物独有的EnhancerPlus分析平台能够帮助客户提高人源化基因表达水平。

图左： 基于多年的数据积累，能精准预测Enhancer的基因组位置，人源化基因编辑策略设计有据可依，更接近内源基因的表达模式及表达水平，人源化蛋白转录翻译效率提升3-4个数量级。

图右：2022年实例：X基因的人源化。初始策略未经EnhancerPlus优化，表达量极低，无法满足药物研发的需求。因此，通过自主研发的EnhancerPlus平台进行策略优化，表达量提升三个数量级（见上图），蛋白水平经客户鉴定达到药物研发的要求。

明迅生物在35天内完成世界首个批量生产的ACE2人源化小鼠后，通过Enhancer优化已经将ACE2人源化小鼠模型进行了4次迭代升级，人源化ACE2的表达水平不断上升，目前已达到接近内源表达水平。

多位点基因编辑

TurboMice™技术有基因改造位点的位置、片段长短及数量选择性大，无等位基因分离困扰的优点，是目前市场上构建多位点联合表型模型的最优选择；可同时编辑3个以上的基因和位点，并且不需要繁育过程，直接通过编辑干细胞生产多位点基因纯合小鼠模型，可以为创新药物研究提供所需的各种高价值的复杂模型。

长片段基因编辑

TurboMice™技术可进行20kb以上的长片段精准基因编辑，助力人源化、条件性敲除（CKO )、大片段敲入 ( KI ) 等复杂模型快速制作。

发表文章

[1]Wang G, Yang ML, Duan ZL, Liu FL, Jin L, Long CB, Zhang M, Tang XP, Xu L, Li YC, Kamau PM, Yang L, Liu HQ, Xu JW, Chen JK, Zheng YT, Peng XZ, Lai R. Dalbavancin binds ACE2 to block its interaction with SARS-CoV-2 spike protein and is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in animal models. Cell Res. 2021 Jan;31(1):17-24. doi: 10.1038/s41422-020-00450-0.     ( IF: 20.507 )

[2]Liu FL, Wu K, Sun J, Duan Z, Quan X, Kuang J, Chu S, Pang W, Gao H, Xu L, Li YC, Zhang HL, Wang XH, Luo RH, Feng XL, Schöler HR, Chen X, Pei D, Wu G, Zheng YT, Chen J. Rapid generation of ACE2 humanized inbred mouse model for COVID-19 with tetraploid complementation. Natl Sci Rev. 2020 Nov 24;8(2):nwaa285. doi: 10.1093/nsr/nwaa285. ( IF: 16.693 )

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