幽门螺杆菌感染与心血管疾病的研究进展

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的重要致病因素。近年来研究发现H. pylori感染可能与包括心血管疾病在内的多种胃外疾病相关。虽然心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）在预防手段、药物治疗及介入治疗等方面取得了巨大的进展，但仍是当今世界致死率和致残率最高的疾病之一。目前研究认为心血管疾病的发生和发展与慢性炎症密切相关，而H. pylori是人群中感染率最高，且在人体内存在时间最长的一种细菌。探寻H. pylori感染与心血管疾病之间的关系对于防治心血管疾病意义重大。

一、H. pylori感染与心血管疾病的关系

（一）H. pylori感染与冠心病

1. H. pylori感染与急性冠脉综合征：许多研究均发现H.pylori感染与急性冠脉综合征相关。Pellicano等研究发现不稳定心绞痛患者的H. pylori感染率明显高于健康人群。一项来自意大利的病例对照研究发现，急性冠脉综合征的患者粪便H. pylori抗原和血清细胞毒素相关蛋白A（CagA）抗体都明显升高，提示H. pylori感染可能是急性冠脉事件的诱发因素。一项包含26项研究的Meta分析也发现H.pylori感染可能会增加心肌梗死的风险，且不受年龄和种族的影响。

2. H. pylori感染与慢性心肌缺血综合征：除了急性冠脉综合征外，H. pylori感染也与慢性心肌缺血综合征有关。Zhang等在包含15项病例对照研究的荟萃分析中发现，CagA阳性与动脉粥样硬化的易感性相关。X综合征是一种与冠状动脉的微循环障碍相关的冠心病，有研究发现X综合征患者的H. pylori感染率明显高于健康对照组，并且CagA阳性的X综合征患者内皮功能障碍的生物标志物明显升高。在隐匿型冠心病患者中，H. pylori感染率也明显升高，提示H. pylori感染与无症状冠脉狭窄有关。

3. H. pylori感染与冠心病患者预后的关系：Rupprecht等对1 018例有症状且有1支主要血管狭窄30%以上的患者进行长达4年的随访。其中78例死亡，932例生存。死亡组H. pylori感染率为41.0%，而生存组H. pylori感染率仅为27.7%。经生存分析后发现H. pylori感染大大增加了冠心病患者的死亡风险。再经过多变量调整后发现，H. pylori感染是冠心病患者死亡的独立预测因子。对181例ST抬高心肌梗死患者随访2年发现，CagA阳性人群心肌梗死后再发严重心血管不良事件的风险明显升高，提示CagA阳性H.pylori感染可能与急性冠脉综合征的复发有关。但一项基于德国人群的队列研究认为，H. pylori感染和慢性萎缩性胃炎不是CVD患者死亡的危险因素。

分析H. pylori感染与冠心病的相关研究时，我们发现目前的研究存在一些局限性：（1）选择偏倚：有些研究的病例组和对照组在冠心病的传统危险因素上的差异比较大，可能存在选择偏倚；（2）有些研究对于混杂因素缺乏有效的调整；（3）发表偏倚：有些阴性的结果可能没有发表；（4）不同研究对H. pylori感染的检测方法不同，不同的检测方法对H. pylori感染的诊断效力有差异，导致不同的研究之间缺乏可比性。

（二）H. pylori感染与高血压病

高血压病是冠心病最重要的危险因素之一。Kopacova等研究认为H. pylori感染与高血压病无关。但也有不少研究证实了H. pylori感染与高血压病的相关性，其中一项研究纳入了1 754例受试者，在调整了年龄、性别、吸烟、体重指数（BMI）、糖尿病、血脂及C反应蛋白（CRP）水平等传统危险因素后，仍提示H. pylori感染与高血压病有良好的相关性。中国学者Wan等在一项纳入了5 246名体检者的横断面研究中发现，H. pylori感染与舒张压及平均动脉压的升高有着良好的相关性。此外，有研究发现根除H. pylori对高血压患者的舒张压有明确的降低作用。舒张压升高是早期高血压常见表现，因此我们推测H. pylori感染可能在高血压病的早期发挥作用。当疾病发展到后期严重阶段时，其他传统危险因素的作用更为明显，而H. pylori感染的作用较弱，容易被临床忽视。

（三）H. pylori感染与心律失常

心房颤动是一种常见的心律失常，有研究发现H. pylori感染与心房颤动发生相关，在<50岁人群中H. pylori阳性者心房颤动风险明显高于H. pylori阴性人群。然而最近的一个包含6项回顾性研究的Meta分析表明H. pylori感染在心房颤动组和非心房颤动组之间没有差异。因此仍有待进一步研究来证实H. pylori感染是否与心房颤动的发生有关。此外，特发性心律失常患者中CagA阳性率和空泡毒素相关蛋白A（vacuolating cytotoxin A，VacA）阳性率明显高于对照组，H. pylori感染后其毒素可能在局部心肌引起类似于自身免疫性心肌炎的反应，进而引起心律失常。

（四）H. pylori感染与其他心血管相关疾病

1. H. pylori感染与卒中及颈动脉硬化：一项H. pylori感染与脑梗死相关性的回顾性研究发现，脑血栓形成患者中CagA阳性率明显高于心源性脑栓塞和健康对照人群。另一项研究证实根除H. pylori能降低脑血管疾病的病死率。我们曾回顾性分析12 836名体检者资料发现，在 <50岁男性中，H. pylori感染是颈动脉硬化的独立危险因素，持续感染H. pylori的年轻男性新发颈动脉硬化的风险显著高于无H. pylori感染人群。

2. H. pylori感染与糖尿病：一项纳入了782例年龄>60岁的无糖尿病人群的前瞻性研究发现，H. pylori感染增加了新发糖尿病的风险。另有一项横断面研究证实H. pylori感染与糖尿病相关。

综上所述，许多研究从不同的角度证实了H. pylori感染与心血管疾病相关。近年来H. pylori感染与心血管疾病相关的临床研究见表1。

表1 幽门螺杆菌感染与心血管疾病相关的临床研究

注：H. pylori为幽门螺杆菌

二、H. pylori感染在动脉粥样硬化斑块形成中的作用

动脉粥样硬化斑块形成是冠心病的病理学基础。Ameriso等研究者通过对38例颈动脉粥样硬化的斑块标本进行PCR检测，发现其中20例有H. pylori特异性的DNA，且其中10例标本通过免疫组化进一步证实在斑块内有H.pylori的抗体存在。而7例无颈动脉粥样硬化的尸检标本均未有任何阳性的发现。此外，有研究从105例冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）患者取得动脉粥样硬化斑块标本，其中31例（29.5%）检测到H. pylori特异性的16S rRNA，因此推测H. pylori感染可能与斑块的形成有关。在其他哺乳动物模型中也观察到了类似的现象，在食蟹猴的动脉粥样硬化斑块中同样发现有H. pylori特异性的16S rRNA，并且CagA阳性组动脉粥样硬化斑块大小和内中膜增厚的程度都明显大于未感染H. pylori组。除此之外，该研究还发现胃内单位体积下的H. pylori特异性16S rRNA的表达水平与相同体积下动脉（左冠状动脉回旋支）内的表达水平成线性正相关。表2按时间顺序列举了H.pylori感染与动脉粥样硬化斑块形成的研究证据。

三、H. pylori感染致动脉粥样硬化的机制

（一）炎症机制

H. pylori感染可诱发体内产生轻度慢性炎症。研究证实，CagA阳性的H. pylori感染可导致许多与动脉粥样硬化相关的炎症因子升高，如CRP、IL-18、IL-1β、IL-6、TNF-α，VCAM-1和ICAM-1。这些炎症因子不仅可直接作用于血管壁，引起内皮和血管功能失调，泡沫细胞形成，平滑肌细胞增生和血小板聚集；还可通过胃肠植物神经内分泌系统作用引起交感兴奋、血压升高、氧化应激水平上升和血液高凝状态，从而导致动脉粥样硬化的形成、斑块的不稳定和心血管事件的发生。

（二）免疫机制

分子拟态是指病原微生物感染宿主后产生一些与宿主蛋白类似的同源蛋白，而这些蛋白在某些情况下可能会引起宿主免疫失衡，造成自身免疫疾病。H. pylori感染导致的多种胃外疾病，如特发性血小板减少性紫癜和心血管疾病都与这种分子拟态机制有关。目前认为H. pylori感染后体内产生的多种抗体，如抗CagA抗体、抗尿素酶抗体等能与血管内皮来源的多种蛋白等产生交互作用，诱发免疫反应和炎症反应，从而导致动脉粥样硬化的发生和发展。

（三）脂质代谢

脂肪浸润学说是最早提出的与动脉粥样硬化的发病机制有关的学说。H. pylori感染人群的甘油三酯和极低密度脂蛋白水平更高，高密度脂蛋白（HDL）水平更低。还有一些研究认为H.pylori感染能促进低密度脂蛋白（LDL）转化为氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。另外，通过根除H. pylori能使HDL上升也进一步证明了H. pylori感染可影响脂质代谢。

（四）血小板激活

血小板的活化和聚集也是动脉粥样硬化形成过程中的一个关键环节，有研究证明H. pylori能与血管性血友病因子结合并通过血小板膜糖蛋白Ib激活血小板。H. pylori的尿素酶与磷脂酶A2结合，通过花生四烯酸和脂氧合酶途径促进二磷酸腺苷的释放，诱导血小板的活化和聚集。

（五）氧化应激

氧化应激存在于动脉粥样硬化从脂纹病变到斑块破裂的整个发生发展过程中。有研究发现H. pylori感染患者可能具有更强的胶原蛋白降解和氧化应激水平，从而导致冠心病。对氧磷酶1是一种HDL相关性酯酶，有维持HDL基本结构及抗氧化抗炎的重要功能。H. pylori感染组对氧磷酶1的水平较无感染组明显减低，提示H. pylori感染后抗氧化应激的能力和动脉粥样硬化保护作用明显减弱。H. pylori富含半胱氨酸重复蛋白，该蛋白二硫键的形成是一个氧化过程。因此H. pylori在分泌该蛋白时伴随有很强的氧化反应，这提示H. pylori是活性氧的一个重要来源。

四、H. pylori感染致动脉粥样硬化的可能途径

近来有研究发现含CagA的外泌体可能参与了CagA阳性H. pylori感染相关胃外疾病的发展。H. pylori感染的胃上皮细胞分泌的外泌体能够进入动脉粥样硬化斑块，斑块内的CagA也被证实是来自该外泌体，并且CagA通过下调转录因子PPARγ和LxRα的表达来抑制胆固醇外流转运蛋白的转录，从而促进泡沫细胞的形成。我们近期研究发现，H. pylori感染的胃上皮细胞来源的外泌体含有CagA，可进入血管内皮细胞，引起血管内皮细胞功能损伤。这提示H. pylori感染胃上皮细胞后可能通过外泌体途径引起血管内皮细胞损伤，进而导致动脉粥样硬化的发生发展。

五、结语

高龄、吸烟、高血压等传统的危险因素在心血管疾病发生发展过程中所起的作用较大，这可能在某种程度上削弱了H. pylori感染的作用。但许多研究发现H. pylori感染与早期高血压、年轻男性新发颈动脉硬化等有关，这些人群上述传统危险因素起的作用可能相对较弱。我们推测H. pylori感染在心血管疾病发生的早期可能起重要作用，H. pylori感染胃上皮细胞后可能通过外泌体途径引起血管内皮细胞损伤，进而导致动脉粥样硬化。如持续H. pylori感染可促进其发生发展，应引起临床重视。但有关H. pylori感染在心血管疾病发生发展中的作用和致病机制，以及抗H. pylori感染对心血管疾病的防治作用仍需进一步深入研究。

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