CAR-T细胞治疗的挑战
CAR-T细胞的发展
回顾CAR-T的发展史，首先要提到1957年Thomas及其同事报告的首次白血病患者骨髓移植以及随后Miller等人发现了T细胞的起源。然而，直到1986年Steven Rosenberg报告了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的研究，这才让人们将目光锁定在“患者自身的免疫细胞可以对抗自身癌症”的理念上。
1992年，Sadelain等人成功地建立了逆转录病毒介导的基因转移到T淋巴细胞的方法，使基因修饰成为在实验或治疗环境中控制免疫的手段。几乎与此同时，ZeligEshhar及其同事利用抗体结合域和T细胞受体上免疫球蛋白的γ或ζ亚单位，通过嵌合单链设计了细胞毒性淋巴细胞的特异性激活，从而开发出第一代CAR-T细胞。
五年后，Sadelain博士的研究小组证明，将CD28等共刺激信号整合到CAR-T中可增强生存、增殖并保持活性，从而开发出第二代CAR。随后，携带靶向CD19的CAR-T细胞被开发出来，并启动了慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的I期临床试验。试验结果证明CAR-T疗法在化疗难治性ALL的成人中诱导有效缓解，随后生物工艺生产规模扩大。
2017年，FDA批准了CD19 CAR-T细胞疗法（Tisagenlecleucel）适用于儿童和年轻人的ALL。到目前为止，FDA批准了五种用于癌症治疗的CAR-T细胞治疗药物。
CAR-T细胞治疗的挑战
CAR-T细胞治疗面临的挑战，主要与副作用、毒性、T细胞耗竭和恶性肿瘤微环境（TME）有关。此外，在大规模生产中的制造过程目前既耗时又昂贵，因此，使尽可能多的患者接受CAR-T细胞免疫治疗成为一个更大的挑战。
副作用和毒性
在CAR-T细胞输注后，这种免疫疗法可能具有潜在的致命毒性。毒性主要有两类：细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NTX）或CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）。
CRS或“细胞因子风暴”是一种全身炎症反应，由大量活化淋巴细胞（B细胞、T细胞和自然杀伤细胞）以及髓系细胞（巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞）引起广泛的临床症状，包括发热、疲劳、头痛、皮疹、关节痛和肌痛。NTX是CAR-T细胞免疫治疗的另一常见并发症，发生在40%以上的患者中。患者表现出各种症状，如困惑、迟钝、震颤、谵妄、找词困难和头痛。
CAR-T细胞耗竭
尽管CAR-T细胞治疗完全缓解率高，然而大部分获得缓解的患者在几年内表现出疾病复发，B-ALL的复发率从21%到45%不等，并随着随访时间的延长而增加。治疗失败的部分原因是实体瘤产生的TME导致的CAR-T细胞耗竭。
CAR-T细胞耗竭是指一种功能障碍状态，其特征是由于持续的抗原刺激、CAR结构的共刺激域和抑制性受体的表达增加而导致抗原特异性T细胞的缺失。体外CAR-T细胞研究表明，在CAR-T细胞耗竭过程中，抑制性受体（如PD-1、Lag3、Tim3和TIGIT）的表达上调，以及通过CTLA-4抑制PI3K/AKT通路，是导致抗肿瘤功能丧失的主要原因。细胞因子在其中也起着重要作用，如耗竭的CAR-T细胞降低表达分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ的能力此外。其他因素，如转录因子、代谢和表观遗传修饰，也在CAR-T细胞耗竭发展中发挥重要作用。
肿瘤微环境
CAR-T细胞免疫治疗在实体瘤中尚未取得成功。一个可能的原因是TME的免疫抑制性质影响过继免疫治疗的疗效。实体瘤存在高度浸润间质细胞，如癌相关成纤维细胞（CAF）和抑制性免疫细胞，包括髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）、肥大细胞，和调节性T细胞（Treg），它们有助于建立一种免疫抑制性TME，能够干扰CAR-T细胞疗法的疗效。
摘自毕特博生物公众号
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