实体瘤新进展：NK细胞用了21天消灭它！NK细胞的崛起！
近日，华盛顿大学医学院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger团队发表在Clinical Cancer Research上的临床前研究表明：由细胞因子诱导的 NK细胞可以有效治疗患有人类黑色素瘤的小鼠。在21天的实验期间，肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，并且NK细胞在大多数情况下阻止了肿瘤复发。
CAR-T的瓶颈
近年来，随着免疫疗法的不断进展，多种恶性肿瘤的治疗方式发生了巨大改变。
其中嵌合抗原受体基因修饰的T细胞(CAＲ-T)疗法无疑是新型抗癌疗法中的“超级明星”。它在血液肿瘤领域的应用取得了很好的疗效，越来越多的CAR-T产品陆续上市。
但CAR-T疗法所展现出的疗效主要集中于血液系统肿瘤，在治疗体量更大的实体瘤时，仍存在疗效不足、无法有效靶向目标等问题。
NK细胞的独特优势
NK细胞又称自然杀伤细胞(Natural Killer Cell)，是机体的一类固有免疫细胞，主要分布于外周血、肝脏和脾脏。
NK细胞作为人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，具有对肿瘤的直接溶解活性，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC限制。
除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。
那么对比CAR-T细胞，它究竟具有哪些优势呢，主要是以下三点：
1、更安全
与其他免疫细胞相比，NK细胞在癌症免疫治疗中反应快速，并且不会引发移植物抗宿主病(GvHD)，甚至没有细胞因子释放综合征(CRS)，并且没有神经毒性，也更少导致脱靶效应。
2、更多来源
NK细胞可以从不同来源产生，如外周血、脐带血、胚胎干细胞、诱导性多能干细胞(iPS)，甚至NK-92细胞系。
3、更多适应症
CAＲ-T疗法在实体瘤中的治疗效果并不像治疗血液肿瘤那么显著。利用较成熟的CAＲ技术修饰其他效应细胞来治疗肿瘤，同样是具有基础研究和临床意义的。
NK细胞被认为是更有潜力用CAＲ模式构建来治疗恶性肿瘤的，特别是在治疗实体瘤方面，可能比构建的CAＲ-T细胞的治疗效果更理想。
NK细胞杀死癌细胞的机制
NK细胞已经被广泛应用到癌症等疾病的临床研究当中。那么，NK细胞究竟是如何帮助人们抗癌的呢？
发表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇综述详细介绍了NK细胞的生物学特征，以及通过各种手段延长其寿命和增强抗癌功能。
NK细胞主要利用颗粒胞吐和免疫调节功能杀死靶细胞。NK细胞可释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素在靶细胞表面穿孔，使颗粒酶进入靶细胞并诱导靶细胞凋亡。
攻击
瓦解
消灭
同时分泌大量的细胞因子，如ifn-v、tnf-x、gm-csf等，直接作用于靶细胞，或通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞，靶细胞进入程序性凋亡状态。与此同时，NK细胞一直被认为是短暂的、非特异性的，并且不能记住先前的抗原。
然而，最近的研究支持NK细胞记忆的存在。类似记忆的特征可以通过IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子短期激活NK细胞而产生，称为细胞因子诱导记忆样NK细胞（CIML NK细胞），从而延长其寿命和增强抗癌功能。
NK细胞21天消灭黑色素瘤
华盛顿大学医学院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger团队在小鼠和人类细胞中进行的临床前研究表明，从黑色素瘤开始，基于这种增强型NK细胞的免疫疗法也可以有效对抗实体瘤。相关研究结果发表在Clinical Cancer Research上。
在本项研究中，尝试了来自健康人和黑色素瘤患者的人类NK细胞，发现黑色素瘤中的NK细胞表现出降低细胞毒性潜力，从健康供体和黑色素瘤患者分化而来的记忆样NK细胞显示出增强的IFN-g产生能力和对黑色素瘤靶标的细胞毒性。
结果表明，由细胞因子诱导的ML NK细胞可以有效治疗患有人类黑色素瘤的小鼠。在许多模型小鼠中，肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，并且在21天的实验期间，ML NK细胞在大多数情况下阻止了肿瘤复发。
研究者说：“我们的研究证明了ML NK细胞细胞对黑色素瘤的反应更好的原理，并为这些细胞在晚期黑色素瘤中的首次人体临床试验奠定了基础。”
基于NK细胞的免疫治疗曙光
事实上，许多关于NK细胞疗法治疗实体瘤的临床研究正在陆续开展。
卵巢癌
2016年11月至2019年1月东部战区总医院秦淮医疗区生物治疗科收治了15例卵巢癌患者，经2个疗程的NK细胞腹腔灌注治疗后，结果显示NK细胞腹腔灌注治疗可明显减轻腹腔积液量，其有效率为66.7%，无不良反应。
与治疗前比较，NK 细胞治疗后患者血清 IL-2、IFN-γ、TNF-α 水平均显著升高
2021年，日本京都大学iPS细胞研究所和国立癌症研究中心东医院发布消息称，已启动一项临床试验，利用诱导多能干细胞（iPSC细胞）已成功诱导出具有攻击癌细胞能力的NK细胞。将其注入卵巢癌已在腹腔扩散、抗癌药物失效的患者体内，用来对抗卵巢癌。
首例参与该项试验的50岁女性至今未出现严重副作用。鉴于此，本次临床试验还将有18例卵巢癌患者参与，共同验证疗效安全和有效性。
乳腺癌
近日，麦克马斯特大学的研究人员正在开发一种与CAR-T细胞免疫疗法具有相同功效的疗法，但可以安全地用于治疗实体瘤。
为此，他们繁殖了来自乳腺癌患者和健康供体的NK细胞，然后对这些细胞进行基因改造，以靶向癌细胞上的HER2受体。他们的体外实验表明，CAR-NK细胞有效地杀死了不同的乳腺癌细胞系和HER2过度表达的卵巢癌细胞系。
与CAR-T细胞不同，HER2CAR-NK细胞可以区分表达HER2的癌细胞和表达HER2的健康细胞。
胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤(GBM)是一种预后不良的高度恶性脑肿瘤，目前无法治愈。
Zhang等采用能在体外大量扩增的NK-92细胞系，设计出结合了HEＲ2特异性抗体FＲP5和包含CD28/CD3ζ信号传导结构域的密码子优化的第二代CAＲ(CAＲ5.28.z)。并研究了NK-92/5.28.z细胞对体外培养的GBM细胞和GBM小鼠肿瘤模型治疗的有效性和特异性。
结果显示这些CAＲ-NK细胞具有明显的抗肿瘤活性，且治疗后能诱导内源性抗肿瘤免疫。目前，基于NK细胞的免疫疗法是研究的一大热点，尤其在实体肿瘤治疗领域。
NK细胞的好处也不止于此，它也常常被拿来与“抗癌神将”T细胞对比，基于T细胞的标准疗法副作用较大，甚至产生细胞因子风暴等不良反应，NK细胞疗法相比之下更安全可靠，因此也成为了多种癌症治疗的良好候选者。
免疫治疗开启了传统癌症治疗的新手段，基于免疫细胞的免疫疗法更是向人们展开了一个新的治疗思路和方法，并且在肿瘤进展各个时期展示出来独特的效果和作用。随着生命科学的发展，相信未来，免疫细胞治疗定会让更多患者受益。
21世纪是生命科学的时代，未来干细胞和免疫细胞的应用将成为临床治疗中的常见手段。安全有效的补充体内干细胞和免疫细胞，来调节免疫系统的平衡，将会使人类长久的保持健康态。
摘自毕特博生物公众号
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