Nature | 癌症液体活检新突破！血液微生物DNA在癌症检测中凸显优势
来源：MacDill Air Force Base
近年来，随着人们对癌症的深入了解，已有多项研究报道微生物与癌症可能存在关联。2017年，《科学》发表的一项研究表明了微生物如何侵入大多数胰腺癌，并分解这些患者使用的主要化学治疗药物。前不久，《自然》发表研究，首次将人体内的微生物与驱动癌症发展的遗传变异建立了直接联系，证实结直肠癌基因突变可由肠道菌群释放毒素所导致。点击查看此前报道
近日，加州大学圣地亚哥分校Rob Knight研究团队发表了关于癌症微生物组的最新成果。研究团队对来自TCGA的涉及33种癌症类型的全基因组和全转录组测序数据进行了分析，并利用机器学习方法进行识别训练。结果显示，在大多数主要癌症类型的组织和血液中存在独特的微生物DNA特征。基于这些微生物特征构建的机器学习模型，在应用于Ia期至IIc癌症以及缺乏可检测基因组改变的癌症中具有预测作用。此外，仅利用血液中的循环微生物DNA（mbDNA）可识别早期癌症，并区分癌症患者和健康个体。表明一类新的基于微生物组的癌症诊断工具或可补充现有的ctDNA检测方法，以检测和监测癌症，有助于基于循环微生物DNA的肿瘤诊断工具开发。3月11日，该成果发表在《自然》，文章题为“Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach”。
来源：Nature
Knight表示：“此前，几乎所有的癌症研究工作都假设肿瘤处于无菌环境，忽略了癌细胞与细菌、病毒和生活在人体内其他微生物之间复杂的相互作用。事实上，我们体内微生物基因的数量大大超过了人类基因数量。因此，它们能为我们的健康提供重要线索也就不足为奇了。”
图：癌症微生物组特征。来源：Nature
研究人员从TCGA数据库中搜索了4,831个WGS研究和13,285个RNA-seq研究，涉及10,481例癌症患者的18,116个样本，以找微生物DNA reads。研究人员利用这些成千上万的癌症样本中的微生物DNA特征，训练并测试了数百个机器学习模型，并将某些微生物DNA特征与特定癌症联系起来。
结果显示，研究发现的微生物DNA特征在大多数主要癌症类型之内和之间是独特的。总体而言，经过训练的机器学习模型在区分癌症类型以及癌症与正常组织方面表现良好，可将某一类型癌症与其他所有32种癌症类型区分开，并能识别15种癌症类型患者与健康个体。该机器学习模型在区分癌症各个分期阶段方面则表现出一定的差异。研究发现，该模型在鉴别结肠腺癌、胃腺癌和肾透明细胞癌的I期和IV期肿瘤方面表现良好，但对某些癌症分期却无能为力。
图：f–h，机器学习模型区分TCGA原发性肿瘤（f），肿瘤样本与正常样本（g），以及I期和IV期癌症（h）的性能，指标AUROC（ROC）和AUPR（PR），从红色（高）到蓝色（低）。来源：Nature
为验证该模型的性能，研究团队对包括前列腺癌、肺癌和黑色素瘤等100名患者及69名健康个体的血液进行了分析鉴定。结果表明，利用血液中的mbDNA，该机器学习模型不仅可以识别癌症和无癌样本，还能区分不同癌症类型：以86%的敏感度识别出肺癌患者，对于无肺部疾病的个体没有出现假阳性报告，并以81%的准确率区分前列腺癌和肺癌。
对照现有的ctDNA分析方法，研究团队对构建的机器学习模型进行了基准测试，重点关注了目前ctDNA分析方法无法检测的情况：Ia-IIc期癌症和无可检测基因组改变的肿瘤。研究人员使用了来自Guardant360和FoundationOne的液体活检基因列表，从III期或IV期癌症患者中采集了血液样本，建立了新的模型，发现能够利用mbDNA很好地识别不同癌症类型。
图：使用血液中的mbDNA进行癌症鉴别、分类的性能，以及作为癌症“液体”活检的补充诊断方法。a，利用血液mbDNA区分癌症类型的ML模型性能；b，利用血液mbDNA预测Ⅰa–IIc期癌症的ML模型性能。c和d，依据Guardant360（c）和FoundationOne Liquid（d）ctDNA分析，没有可检测原发性肿瘤基因组变化的患者血液mbDNA的ML模型性能。来源：Nature
文章第一作者Gregory Poore在声明中指出，这项研究可能会促使癌症生物学研究领域发生变化。例如，微生物学家在实验中使用许多污染控制是很普遍的做法，但是历史上很少在癌症研究中使用这些控制手段。我们希望这项研究将鼓励未来的癌症研究人员具有跟多的'微生物意识'。
文章共同作者、加州大学圣地亚哥分校的医学肿瘤学家Sandip Pravin Patel表示：“虽然液体活检和早期癌症检测领域取得了惊人的进步，但当前的液体活检仍不能可靠地将正常的遗传变异与真正的早期癌症区分开，罕见基因突变也很难检测。在一管血液中，我们可以全面了解肿瘤的DNA信息以及患者体内微生物的DNA，这是向前迈出的重要一步，有助于更好的理解癌症中宿主与环境的相互作用。通过这种方法，我们有可能随着时间的推移监测微生物DNA变化，不仅可以作为诊断方法，甚至可以作为长期治疗的监测手段。”
研究团队表示，与ctDNA相比，基于循环微生物DNA进行癌症检测的优势之一是其在不同身体部位之间的多样性。相比之下，人类DNA在整个身体上基本相同。通过不依赖人类罕见的DNA变化，该研究表明，基于血液中微生物DNA信息可以比当前液体活检方法更早地准确检测癌症的存在和类型，以及缺乏可检测基因突变的癌症。同时，研究团队表示，即使微生物DNA检测表明存在癌症，患者仍可能需要进行其他检查以确认诊断，确定肿瘤的分期及其确切位置。
为促进血液循环微生物DNA技术的进一步发展，加速其向商业化和临床应用，以及获得诊断检测的监管批准，Knight和Poore已经提出了专利申请，并与合作者共同创立了一家名为Micronoma的公司。
关于这项最新研究仍有很多问题亟待解决，血液中检测到的微生物DNA是来自活的微生物，还是死去的微生物？它们的作用是什么？有可能操纵或模仿这些微生物来治疗癌症吗？相信随着液体活检和人工智能技术的发展和研究的不断深入，以上问题将得到解答。
参考资料：
1.Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach, Nature, 2020
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2095-1
2.AI finds microbial signatures in tumours and blood across cancer types
https://www.nature.com/articles/d41586-020-00637-w
3.Microbiome-Based Cancer Dx Emerges From Cancer Genome Atlas Reanalysis
https://www.genomeweb.com/sequencing/microbiome-based-cancer-dx-emerges-cancer-genome-atlas-reanalysis#.XmmSQHaAQkM
4.Microbial DNA in patient blood may be tell-tale sign of cancer
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/uoc--mdi030920.php
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