抗肿瘤靶向药物丨小分子化合物 or 单克隆抗体？

癌症是人类最常见的死亡原因之一。癌症的主要特征是细胞不受控制和侵入性生长，这些细胞可能在转移的过程中通过血液和淋巴管扩散到身体的其他部位。靶向治疗是一种旨在干扰肿瘤生长或进展中起关键作用的特定靶蛋白的治疗手段。与传统化疗药物相比，靶向药物可特异性靶向癌细胞，且不影响正常细胞，具有高效、低毒的特点。

靶向治疗包括各种各样的直接和间接方法。

直接方法: 通过小分子药物或单克隆抗体 (MAbs) 直接靶向肿瘤抗原以改变其信号转导，它们通过多种方式治疗癌症，如帮助免疫系统摧毁癌细胞，作用靶点如免疫检查点 PD-1、PD-L1 等；干扰癌细胞分裂信号蛋白阻止癌细胞生长，如 EGFR、HER2、mTOR 等。

间接方法: 以表达于细胞表面的肿瘤抗原作为效应分子配体 (如放射型配体) 的靶标 (即配体靶向疗法)，利用配体与癌细胞质膜上受体的亲和性，将抗癌药物运送到肿瘤组织提高治疗效果。

药物可以通过绑定肿瘤特异性单克隆抗体或肽配体与肿瘤细胞上的受体结合，从而靶向肿瘤。如: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617，一种小分子化合物 (PSMA-617) 和治疗性放射性同位素 (177Lu) 的结合的PSMA 靶向性放射配体。对 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 与表达 PSMA 的前列腺癌细胞结合，放射性同位素的辐射会损伤肿瘤细胞，破坏其复制能力并触发细胞死亡。

血管生成是癌症的标志之一，在肿瘤发生过程中起着至关重要的作用，新血管的形成为肿瘤提供营养和氧气并负责清除代谢废物，还涉及肿瘤细胞的转移。因此，可通过血管生成抑制剂抑制血管生成的信号靶点如 VEGF/VEGFR、PDGFR、MEK 等，最终阻断肿瘤增殖和转移所需的营养物质和氧气，导致肿瘤“饿死” (图 1)。

图 1. 靶向治疗^[1]

直接疗法：小分子抑制剂或激动剂，间接疗法：配体靶向疗法

小分子靶向化合物的原理是靶向肿瘤发生的分子生物学机制，通常这些药物作用为调节蛋白靶点的活性。过去几十年已有许多靶向癌症的小分子药物成功应用于临床治疗。大多数这些药物抑制关键的癌症靶点，如丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶、基质金属蛋白酶 (MMP)、热休克蛋白 (HSP)、蛋白酶体和在信号转导途径中发挥作用的蛋白质 (如受体)。

图 2. 部分热门癌症靶点蛋白^[3]

蛋白激酶在细胞生长、增殖和分化中具有重要作用。人类激酶组包含约 535 种蛋白激酶。根据底物残基，蛋白激酶可分为酪氨酸激酶 (包括受体和非受体酪氨酸激酶)、丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶样酶。蛋白激酶的失调与多种疾病有关，尤其是癌症。蛋白激酶是研究最广泛的肿瘤治疗靶点，大约 30% 的抗癌药物发现研究集中在激酶抑制剂。

靶向受体酪氨酸激酶：受体酪氨酸激酶通常被首选作为抗癌药物的关键靶标，因为它们的异常激活通常会导致下游信号传导。几种具有内在酪氨酸激酶活性的生长因子受体与肿瘤疾病的发展和进展有关，如 EGFRs、VEGFR、血小板衍生生长因子受体  (PDGFR)、肝细胞生长因子受体 (HGFR) 等，它们通常在大多数癌症中具有组成型活性，并且已发现使用小分子抑制剂抑制这些激酶可使肿瘤细胞对细胞凋亡敏感。

EGFR 组成型激活的突变与许多人类肿瘤有关，许多表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 已被开发并成功用于临床，如 EGFR 小分子药物 Lapatinib 被 FDA 批准为 EGFR 突变阳性转移性 NSCLC 孤儿药、Ramucirumab + 厄洛替尼用于 First-line 转移性 NSCLC 治疗。

间变性淋巴瘤激酶 (ALK)，胰岛素受体家族的单一跨膜酪氨酸激酶。已在多种人类癌症中发现通过点突变或染色体重排激活 ALK，如间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、炎性肌纤维母细胞瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC)。2022 年 3 月，Brigatinib 被  NMPA 批准在中国上市，作为一种 ALK 的强效抑制剂，Brigatinib 可抑制 ALK 以及 ALK 融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。

针对细胞表面抗原的抗体可能在几个方面起作用。

(a) 通过诱导细胞凋亡或抑制细胞生长的关键信号通路直接抑制肿瘤细胞增殖。

(b) 可通过启动抗体依赖性细胞介导细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 来杀死目标肿瘤细胞。

(c) 招募免疫细胞，如T细胞或嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞。

(d) 通过传递包括细菌毒素 (免疫毒素) 或毒性小分子 (抗体药物偶联物) 在内的细胞毒素来杀死肿瘤细胞。

特异性靶向疾病细胞的单克隆抗体 (MAbs) 被认为是最有希望成为对抗癌症的优秀候选者。临床上大多的抗体通过直接靶向肿瘤细胞 (直接靶向抗体)，例如特异性抗 CD38 的单克隆抗体达雷木单抗 (Daratumumab)，或通过靶向和激活免疫细胞，使其在肿瘤微环境中寻找并杀死癌细胞发挥抗肿瘤活性 (免疫检查点抗体)，如抗 CTLA-4 的伊匹木单抗 (Lpilimumab)。

此外，其它热门抗体靶点包括：血管生成素 (Angiopoietin)、BCMA、CD19、CD20、CD22、EGFR、EpCAM、HER2、VEGF-R、DKK-1 等。

图 3. 基于抗体的癌症治疗机制^[4]

另外，在药物研发中，对蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 的抑制引起了研究者的广泛关注。PPIs 是各种生物学过程的核心，PPI 系统将不同的酶与其蛋白质底物连接起来，调节蛋白质的活性，其功能障碍涉及一系列包括癌症等人类疾病的发病机制。因此，靶向 PPI 可能是一种可行的癌症治疗方法，因为这些网络的异常活动通常直接导致肿瘤进展。

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