Nature Reviews｜全球首款TYK2抑制剂、氘代药物Deucravacitinib有望获批

自然界中氢以1H（氕，H），2H（氘，D），3H（氚，T）三种同位素的形式存在，氘是氢的稳定性同位素。药物化学家对化合物所能做的最小改变之一是用氢原子交换其同位素氘，但这种微小的调整可能会产生巨大的影响。

近日，国际著名学术期刊《自然评论:药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery) 报道了：百时美施贵宝公司的全球首款TYK2抑制剂、氘代药物deucravacitinib有望2022年9月被美国食品药品监督管理局批准上市。Deucravitinib展示了重氢在新药物发现中的作用，在未来新的药物开发中，氘代药物将占据重要一席。

Deucravacitinib（氘可来昔替尼片）是一种口服、选择性酪氨酸激酶2（TYK2）别构抑制剂，用于治疗成人中/重度斑块状银屑病（俗称牛皮癣）。该药物具有独特的作用机制，通过与TYK2的调节结构域结合，实现高度选择性。在治疗剂量下，该药不会抑制JAK1、JAK2或JAK3。向美国FDA提交的新药申请是基于两项关键性3期临床试验，结果显示，与安慰剂和对照药物相比，deucravacitinib在皮肤症状清除率、症状负担和生活质量指标方面表现出显著且具有临床意义的改善，并且耐受性良好。

氘代药物是把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键（C-H）用碳氘键（C-D）替代所获得的药物。目前氘代药物的发展趋势主要包括两大类：一是对已上市药物进行氘代改造；二是在药物新分子中引入氘原子。氘代药物具有延长药物半衰期、减少有毒代谢物的产生或药物间的相互作用，降低给药剂量、提高安全性以及获得更佳的疗效等优势。

首先不是所有的药物都适合开发成氘代药物，氘代药物要有足够的同位素效应，才能产生有意义的药动学影响，才能临床表现明显优势。其次，氘代位点的选择非常重要，需要全面了解氘代改造前药物的代谢过程。再次，氘代起始原料来源受限，增加了合成路线的开发难度。为了避免脱氘现象导致的氘代率降低，反应条件通常比较苛刻或繁琐。上述因素都制约了氘代药物的开发和利用。