Nature | 新型免疫疗法可激活癌细胞焦亡，抑制多种肿瘤生长
目前，科学家已经开发了多种方法治疗癌症，包括免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法等。但这些方法仅对部分癌症类型有效，且并非所有癌症患者都能从这些治疗中获益。Gasdermin蛋白的裂解可引起炎性细胞死亡，即细胞焦亡。已有研究表明，Gasdermin E基因（GSDME）的表达在许多癌症中均被抑制，许多癌症可通过启动子DNA甲基化使GSDME失活；GSDME可抑制胃癌、黑素瘤和结肠直肠癌的集落形成和细胞增殖以及乳腺癌的侵袭性；GSDME的水平降低与乳腺癌的低存活率有关。以上证据表明GSDME可能是一种肿瘤抑制因子，这促使科学家们探究GSDME是否以及如何起抑癌作用。
来源：Nature
基于GSDME，波士顿儿童医院联合哈佛医学院的科学家正在开发一种新的癌症免疫治疗方法，该方法可促进癌细胞通过一种高度炎性的细胞死亡形式死亡（细胞焦亡），可在多种癌症类型中发挥作用。为重新激活GSDME的抗肿瘤活性，研究团队在小鼠癌症模型中诱导了GSDME的异位表达。结果显示，GSDME可将具有免疫学意义的‘冷’肿瘤转变为免疫系统可以控制的‘热’肿瘤，抑制肿瘤的生长。3月11日，该研究成果发表在Nature上，文章题为“Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity”。
该研究由波士顿儿童医院主任、哈佛医学院Judy Lieberman教授及哈佛医学院讲师张志斌博士领导完成。研究发现，在22个癌症相关GSDME突变中，有20个降低了GSDME的功能。在表达GSDME的小鼠肿瘤中敲除GSDME可促进肿瘤生长，但在抑制GSDME表达的肿瘤中，GSDME异位表达则会抑制肿瘤的生长。分析发现，这种抑制作用是GSDME通过增加肿瘤浸润性自然杀伤细胞（NK）和CD8+ T杀伤淋巴细胞的数量和抗肿瘤功能来抑制肿瘤的生长。同时，GSDME表达还增强了相关巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。
图：异位表达GSDME可抑制肿瘤生长并增强肿瘤的免疫反应。来源：Nature
研究表明，在活小鼠中，细胞凋亡会发出强有力的免疫信息，从而招募杀伤性T细胞来抑制肿瘤。当他们将GSDME重新引入GSDME缺乏小鼠模型时，GSDME通过激活细胞焦亡，增强抗肿瘤免疫性而充当肿瘤抑制物，并抑制多种肿瘤的生长，包括三阴性乳腺癌、结直肠肿瘤和黑色素瘤。
Lieberman表示：“ GSDME是一种非常有效的抑癌基因，但在大多数肿瘤组织中，它要么不表达，要么被突变。当重新激活肿瘤中的GSDME时，它可以将免疫系统无法识别的'冷'肿瘤转化为免疫系统可以控制的'热'肿瘤。”目前，研究团队正在研究诱导GSDME增强抗肿瘤免疫反应的治疗策略。
免疫检查点抑制剂是帮助免疫系统将癌细胞识别为异物的药物。但这些药物仅对少数癌症类型有效。另一种癌症免疫治疗方法CAR-T疗法，可靶向杀伤癌细胞，但该疗法也存在较大的风险。研究团队认为，与其他免疫疗法相比，如果能够打开炎症信号，我们可以更充分地激活淋巴细胞，并使其具有广泛的免疫力。免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法的局限性可以通过结合细胞凋亡的治疗策略来解决。将肿瘤的炎症激活与已获批的检查点抑制剂相结合可能比单独使用任何一种治疗策略都更有效。
参考资料：
1. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2071-9#Sec9
2. Cancer Cells Go Down in Flames When Spark Returns to Gasdermin E
https://www.genengnews.com/news/cancer-cells-go-down-in-flames-when-spark-returns-to-gasdermin-e/
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