基于PET/CT图像的深度学习，可实现无创检测PD-L1状态和预测免疫治疗反应
肺癌是中国乃至全球发病率最高的恶性肿瘤，占癌症死亡因素的首位，其中约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。近年来，针对程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）及其配体（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的免疫检查点抑制剂治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后。但这些临床试验结果在鼓舞人心的同时也提示，只有约20%-50%的NSCLC患者能从中获益，因此选择免疫治疗潜在的获益人群非常重要。
通过免疫组织化学（IHC）检测肿瘤组织中PD-L1的表达可以在一定程度上预测免疫治疗的疗效，但是其仍有一定的局限性。因为免疫组织化学检测PD-L1需要手术或活检的肿瘤标本，这些标本的收集需采用侵入性方法，这可能会导致显著的副作用。因此，一种检测PD-L1状态的非侵入性替代方法对临床决策支持具有重要意义，特别是当组织不可用或免疫组织化学检测失败时。
近日，莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊上发表的一篇文章中指出，利用PET/CT图像能以非侵入性的方式检测非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PD-L1生物标志物表达水平，进而预测患者对治疗的反应。文章题为“Non- invasive measurement of PD- L1 status and prediction of immunotherapy response using deep learning of PET/CT images”。
文章已发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer上
主要研究内容
研究人员收集了来自三个机构（中国上海的SPH、美国佛罗里达州坦帕的MCC和VA）的697例NSCLC患者的18F-FDG-PET/CT成像和临床资料，并使用小残留卷积网络(SResCNN)对这些图像进行分析。使用PET/CT扫描图像的特征，如形状、大小、像素强度和纹理来训练计算机检测PD-L1的表达。此外，研究人员还利用机器学习开发了一种深度学习评分（deep learning score, DLS）来预测PD- L1表达状态。该评分被进一步用于预测使用免疫检查点抑制剂治疗的两个回顾性和一个前瞻性队列的晚期NSCLC患者的持久临床获益（DCB）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
莫菲特癌症生理学系主任Robert Gillies博士认为：“这项研究拥有迄今为止接受免疫疗法治疗的NSCLC患者中最大的单一多机构放射组学研究人群，并可通过PET/CT扫描预测PD-L1状态和随后的治疗反应”。
图1.研究总概况。来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
DLS预测PD-L1状态的分析验证
研究结果显示，在所有测试队列中，PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤之间的DLS显示出显著差异。DLS在SPH训练队列中AUC为0.89、精确度为81.69%、敏感性为84.71%、特异性为80.40%；在SPH验证队列中AUC为0.84、精确度为78.45%、敏感性为77.43%、特异性为81.48%；在两个独立的MCC和VA检测队列中AUC都为0.82。同时，另一项已在其他研究中验证的与PD-L1表达相关的有意义的定量指标——SUVmax，在SPH训练、SPH验证、外部MCC PD-L1检验和VA PD-L1检验队列中AUC分别为0.69、0.68 、0.66和0.56。通过实验数据可以发现，相比较而言，DLS对PD- L1阳性和阴性表达的区分能力显著提高。
图2.DLS预测PD-L1状态的性能评价。来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
此外，研究人员通过比较PD-L1 DLS和PD-L1 IHC的预后，进一步研究了其性能。在预测PFS和OS时，DLS和IHC指标在预测ICI的PFS和OS方面的能力相当，这表明DLS可作为IHC的替代品。
DLS在ICI治疗中的临床预后验证
为了进一步验证DLS的预后预测能力，研究团队在回顾性训练、前瞻性测试和外部验证队列中，利用开发的DLS建立了DCB、PFS和OS预测模型。在MCC ICI治疗的回顾性队列和前瞻性队列中，经历DCB的患者的DLS显著高于未经历DCB的患者。在回顾性和前瞻性患者中，DLS识别DCB患者的ACU分别为0.70和0.72。并且高DLS患者的PFS和OS显著长于低DLS患者。研究人员在外部VA检验队列也得到了类似的结果，其AUC为0.70。
图3.DLS在预后预测中的作用。来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
当DLS与临床特征结合，并通过已确定最可能受益于免疫治疗的患者来测试临床效用时，研究人员发现预测DCB的C-指数高为0.81-0.87，但在MCC ICI治疗的回顾性队列、独立的MCC ICI治疗的前瞻性队列和VA ICI治疗的队列中，DLS预测PFS和OS的C-指数略有减弱，为0.70-0.77。总体看来，结合DLS与临床特征生成的评分能够准确预测DCB、PFS和OS（C-指数为0.70 ~ 0.87），且预测性能显著优于仅采用临床特征的模型。
小结
该研究确定了一种有效且稳定的深度学习评分方法来检测PD-L1表达状态，并可作为指导免疫治疗的预后生物标志物。由于图像是常规获取的，本身不受抽样偏差的影响，研究人员认为DLS作为IHC检测PD- L1表达的可行替代品有望在未来更大的前瞻性试验作为临床决策的支持工具。
参考文献:
1.Doroshow, D.B., Bhalla, S., Beasley, M.B. et al. PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol 18, 345–362 (2021). https://doi.org/10.1038/s41571-021-00473-5
2.Mu, W., Jiang, L., Zhang, J. et al. Non-invasive decision support for NSCLC treatment using PET/CT radiomics. Nat Commun 11, 5228 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19116-x
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