Science | 人类胸腺单细胞转录组高分辨率图谱，精确刻画T细胞发育轨迹
胸腺是T细胞发育和T细胞受体（TCR）库形成的关键器官，对适应性免疫的形成至关重要。T细胞的发育与胸腺微环境中各种细胞类型的相互协调密不可分。虽然科学家已经使用多种动物模型对胸腺进行了广泛的研究，但如果没有详细的人类胸腺图谱，就无法理解人类免疫力的真实情况。
当地时间2020年2月21日，来自英国和比利时的联合研究团队在Science上发表了关于胸腺免疫细胞的最新研究成果。利用单细胞RNA测序技术，研究团队成功绘制了全面的人类胸腺单细胞转录组图谱，研究了人类生命过程中胸腺的变化，并提供了高分辨率的T细胞发育信息。
为完整绘制人类生命过程中的胸腺细胞图谱，研究人员采集了胚胎发育、童年和成年期间的人类胸腺样本，包括15个胚胎和胎儿胸腺样本，囊括了受孕后7~17周的胸腺发育阶段，以及来自儿童和成年个体的9个胸腺样本。经过质量控制，研究人员共获得超过25万个样本单细胞，其中从发育中的胸腺获得138,397个细胞，从出生后的胸腺中获得117,504个细胞。通过进行单细胞RNA测序，研究团队在人胸腺中鉴定出50多种不同的细胞状态。研究发现，人胸腺细胞状态在整个发育过程中以及在童年和成年期间，丰度和基因表达谱都发生了动态改变。
同时，研究团队确定了人胸腺成纤维细胞和上皮细胞的新亚群。根据从单细胞转录组中获得的标记基因，研究人员通过单分子荧光原位杂交技术（smFISH）在空间上定位了新细胞亚群。同时，他们还计算预测了人类T细胞发育的轨迹，包括从胎儿肝脏的早期造血祖细胞分化为多种成熟的T细胞类型，并利用该轨迹构建了驱动T细胞发育分化的假定转录因子机制。
图：构建人类胸腺细胞图谱。来源：Science
为比较人类胸腺和小鼠胸腺，研究团队还生成了4周、8周、24周龄小鼠的胸腺单细胞图谱，并结合了已发布的产前小鼠胸腺scRNA-seq数据集。对人类和小鼠的成熟T细胞综合分析表明，特异表达GNG4基因的CD8αα+ T细胞子集与小鼠上皮内淋巴细胞前体A型最为相似。但两者也存在高度差异表达的基因，表明其功能存在潜在差异。
通过比较不同细胞类型的TCR库，研究人员分析了不同细胞类型之间是否存在差异性TCR库偏好。研究发现，CD8+ T细胞和其他细胞类型分离明显，这一趋势在所有供体样本中都一致。这一发现与研究团队在外周血中分离出的CD8+ T细胞中观察到的现象相似。
文章共同通讯作者、比利时根特大学Tom Taghon教授表示：“现在，我们对健康组织中T细胞的形成有了非常详细的了解。我们在发育中的胸腺和肝脏中鉴定出相似的前体细胞群，并且相信这些前体对于启动胎儿的T细胞发育以及建立具有完全能力的胸腺器官至关重要。”
文章共同通讯作者、英国Newcastle大学Muzlifah Haniffa教授指出：“胸腺细胞图谱可以帮助阐明发育中胸腺的细胞信息。这是令人兴奋的一项研究，未来，该图谱可以用作参考图谱，以在体外构建特异性T细胞，攻击和杀死特定的癌症细胞，从而为肿瘤提供量身定制的治疗方法。”
在这项最新发表在Science的研究中，科学家成功绘制了高分辨率人胸腺单细胞转录组图谱，并刻画了胸腺组织微环境中T细胞发育的轨迹。这一成果有助于建立具有不同特异性免疫功能的T细胞发育模型，从而深入分析人体免疫功能，或可为癌症等疾病治疗带来新思路。
参考资料：
1.A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation, Science,2020,DOI: 10.1126/science.aay3224
2.Thymus Single-Cell Transcriptome Profile Elucidates T Cell Development
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