追踪免疫界的航空母舰NK细胞

NK细胞即自然杀伤细胞 (Natural Killer Cell)，从这个直白霸气的名字，我们就可以窥探出他在免疫细胞中独特的地位。NK细胞是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞【1】，他的特别之处在于，他不需要免疫系统的指示即可识别外来细胞、癌细胞，直接促成免疫效应。肿瘤细胞降低MHC-1表达企图逃过免疫系统监视的把戏也无法瞒过NK细胞。一旦发现，NK细胞立刻释放穿孔素和颗粒酶至靶细胞，同时启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能，更难得的是NK细胞还具有免疫记忆功能，可以维持长达几十年的保护作用。NK细胞是集免疫监视、免疫应答和免疫记忆三大功能于一体的免疫细胞，称他为免疫细胞界的航空母舰也不为过。但是也正如军事领域的航空母舰，想要驾驭它也不是易事，NK细胞传统上被定义为产生IFN-γ的细胞毒性淋巴细胞，既不是 T 细胞也不是 B 细胞，如何准确辨别NK细胞一直是该领域里的研究热点。

人NK细胞组成性表达激活性受体和抑制性受体。抑制性受体之一如KIRs（杀伤细胞免疫球蛋白样受体），与自身MHC-1作用获得免疫耐受，避免对自身细胞造成破坏。自然细胞毒性受体NCR是NK细胞表面激活型受体，包括NKG2D ，NKp30，NKp44和NKp46，能识别病毒感染或者肿瘤细胞表面受体。成熟的循环性NK细胞还表达IgG Fc受体（FcγRⅢ，CD16）、CD56等。不同的表型标志物可以帮助我们拓宽人类 NK 细胞群的复杂性和异质性的理解，这对于后续利用NK细胞进行各种治疗具有重要的意义。最早科学家通过流式细胞术检测，排除其他淋巴细胞标记物。经过这种分类，CD56（neural cell adhesion molecule-1,NCAM1）和 CD16（low affinity Fc gamma receptor 3A, FCGR3A）。这两种表面蛋白的差异表达定义了传统 NK 细胞的两个主要亚群，CD56 ^bright CD16 ^lo/− 和 CD56 ^dimCD16+，大家为了方便表述称之为CD56 ^bright 和 CD56 ^dim。

Fig1：NK 细胞的两种表型和功能特性

CD56 ^bright NK细胞是强大的细胞因子生产者，具有弱细胞毒性，与许多关键蛋白的显著表达相关，包括 CCR7、CSF2、CXCR3、IL2RB、KLRC1 和 SELL；CD56 ^dim NK细胞群则更具有攻击性，他们负责对感染的恶性细胞进行清除，主要是通过含有颗粒酶B和穿孔素的预先组装的细胞溶解颗粒的胞吐作用，最终诱导靶细胞凋亡【2】，该亚群与杀伤性 Ig 样受体 (KIR) 的表达有关，KIR 是一个包含多个基因的跨膜糖蛋白家族。与该子集相关的其他基因包括 CX3CR1、CXCR1、ITGB2、KLGR1 和 PRF1。

Fig2：人类 NK 细胞表型多样性的各个方面