多肽药物发展的下一个前沿：环肽

1.环肽简介
  根据肽内的两个反应基团的位置，肽环化可分为四种类型：头对尾、头对侧链、侧链对尾、侧链对侧链环化。肽的环化通常有助于分子内氢键的形成和侧链的取向，这些特性有助于保护极性原子免受溶剂介质（水/脂质）的影响，减少肠道、血液和组织的降解，降低灵活性，减少极性表面积，促进细胞膜的渗透。
环肽的性质常常在类药五规则之外。它具有显著口服生物利用度，可提供口服给药的便利和依从性。

2.认识RGD环肽
  在了解RGD肽之前，我们先简单介绍一下整合素，整合素即整联蛋白，是一类介导哺乳动物细胞黏附与信号转导的异二聚体跨膜糖蛋白受体，由α和β亚单位组成，参与包括细胞迁移、细胞侵袭、细胞和细胞间的信号传导、细胞黏附及血管新生过程等多种细胞活动的调节，其中对整合素αvβ3的研究最为广泛。整合素αvβ3的表达与肿瘤的迁移、血管新生、炎症反应、骨质疏松等方面均有关。整合素在所有肿瘤组织、新生血管内皮细胞膜均有高表达，整合素的表达与肿瘤迁移、血管新生等方面有关。近来研究发现，有11种整合素能与RGD肽特异性结合，为整合素的受体拮抗多肽。所以，以RGD肽独特的靶向作用作为治疗肿瘤的新靶点成为肿瘤治疗研究的一个热点。RGD肽同时在血栓、骨组织诱导再生、抑制细胞粘附等方面有着重要的研究价值。
        RGD肽分为线性RGD肽和RGD环肽两种，相比线性RGD肽，RGD环肽有着更强的受体结合力和受体特异性，今天我们主要介绍RGD环肽的常用类型及合成方法。
        提起RGD环肽，我们首先想到的，肯定是Cyclo (-RGDfK), 这是最为大家所熟识的RGD环肽，其具体信息如下：

除了RGD环肽并非这么一个，根据成环的原理不同，可以分为以下几个类型：
（1）通过二硫键成环的含RGD序列的环肽

       因为Cys侧链的巯基可以氧化成S-S键而成环，所以可以利用这个特性，将含有RGD序列的多肽成化形成RGD环肽，这类多肽通式为X1c(CRGDC)X2，其中X1, X2各为一段序列，其中的RGD通过RGD两端的两个C形成S-S键而成环，其合成思路与常规的S-S键氧化肽相同，都是采用固相法先将线性肽合成好，然后在液相中，利用空气氧化法或者碘氧化法形成S-S键环肽。
（2）通过酰胺键成环的含RGD序列的环肽

       最常见的cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys)即是通过酰胺键成环来实现的，通常的做法是在G和D之间通过酰胺键成环。线性肽用固相合成法合成，然后在液相环境中进行环化。这种方法是利用N端氨基酸的α-氨基与C端氨基酸的α-羧基的酰胺缩合形成酰胺键而成环。除了这种“头尾”氨基和羧基成环的方式外，还有：（1）侧链与侧链成环，即侧链的氨基（如Lys, Orn侧链）与侧链的羧基（如Asp, Glu侧链）成环；（2）侧链羧基（如Asp, Glu侧链）与N端氨基酸α-氨基缩合成环。
      常见的cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys)除了单纯的环肽以外，因为序列中Lys侧链有活性氨基，所以还可以通过对Lys侧链氨基修饰而得到多种多样的修饰cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys)，比如在Lys侧链接FTIC等荧光修饰，DOTA修饰，或者接一段肽的序列等，如Cys- (Pro)10- cyclo(RGDfK)，这些方法为RGD环肽的研究提供了多样性选择。
3. 环肽药物的研究进展和应用
      目前环肽在研药物超过3, 000个，已上市超过30个，覆盖肿瘤、恶病质、糖尿病、肥胖、遗传疾病、食欲过盛(多食症)、便秘、胃肠道药物、肠易功能紊乱、细菌感染、真菌感染等领域，以下列举具有代表性的已上市环肽药物：

  阿尼芬净（anidulafungin），Launched - 2006，由美国辉瑞制药公司开发，是一种棘白霉素类抗真菌药物，用于治疗念珠菌血症及其他类型念珠菌的感染和食管念珠菌病。该药是真菌β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂，对念珠菌属是杀菌剂，对曲霉属是抑菌剂，在侵袭性真菌病治疗中发挥重要作用。

  布美诺肽（bremelanotide），Launched - 2019，由美国Palatin技术公司研制，是MCR激动剂，对多种受体亚型有非选择性的激活作用，其活性依如下顺序递减:MC1R>MC4R>MC3R>MC5R>MC2R，在治疗剂量范围内，布美诺肽与MC1R及MC4R的结合率与剂量呈正相关。该药用于治疗妇女绝经前机能减退性欲障碍（HSDD）。


  塞美拉肽（setmelanotide），Launched - 2021，由生物制药公司Rhythm Pharmaceuticals开发，是一个获得FDA批准的罕见肥胖症突破性药物。该药是黑皮质素受体-4（MC4R）激动剂，用于治疗Alstrom综合症、恶病质、缺乏瘦素、糖尿病、肥胖、遗传疾病等。

3.1治疗性药物分子
  凭借着环肽的独特生物活性与结合能力，环肽作为治疗性药物分子的应用一直以来都是研究的热点。近年来，众多环肽药物经过药物监管部门批准上市，已成为多肽药物领域中的绝对主力，而获批的环肽药物多数是从天然类似物改造而来，Huiya Zhang等人在环肽药物的综述中汇总了近20年来的多肽药物批准情况：



 


4. 药物筛选
  环肽的结合特性、稳定性以及分子的多样性，为多肽药物筛选提供了更多可能性，大规模环肽分子的筛选可借助于噬菌体展示技术实现，有报道不仅限于单环肽，双环肽也可通过噬菌体展示技术制备，虽然噬菌体展示技术得到的分子仅限于天然核糖体氨基酸，但其多样性可达到~109。当然，随着合成技术的发展，如一株一化合物（OBOC）文库，Split & Pool（即均分与合并）合成方法等化学合成法也逐渐兴起并占据重要部分，因合成方法可提供更高的分子设计便利性，如引入非天然氨基酸，特殊修饰结构等等。总的来说，环肽为选择具有高活性和特异性的多肽药物筛选提供了便利。

5.展望

  总的来说，环肽为选择具有高活性和特异性的多肽药物筛选提供了便利。在药物开发中广受关注，从而提高口服有效性和细胞穿透性。结合计算化学多肽库、计算模拟策略，将为开发更多有临床价值的环肽药物迎来新的机会； 拓展环肽药物的适应症领域，丰富靶点布局，将为多肽药物研发打开新的大门。

公司简介：
  博欣生物始创于2002年，专注多肽合成20年，是中国首批专业从事多肽一站式、全方位CRO&CDMO服务的公司。公司坐落于福建漳州开发区，拥有严格按照cGMP标准建立的多肽和小核酸药物生产厂房，配备一大批世界先进的多肽及核酸合成和质量分析仪器，利用自主知识产权的高通量合成平台及完善的药物GMP生产体系，持续为海内外的各制药企业、生物科技公司、高等院校和科研机构提供优质的多肽和核酸产品及CRO&CDMO服务。
我们的产品和服务范围包括：

1. 定制研发多肽，新抗原多肽定制合成
2. 多肽原料药中间体的生产
3. 多肽CRO和CDMO服务
4. 核酸药物的研发
5. 化妆品多肽的生产及配方开发
6. 商品化多肽库的建立
7. 新药研究开发的技术支持

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