走进核酸药物研究进展

  基因疗法是当今最前沿的技术之一，在治疗肿瘤、遗传性疾病、代谢疾病，预防性传染病等方面不断取得突破性进展。其中，小核酸药物是目前发展最为迅猛的基因疗法之一，正在成为新药研发第三次浪潮中的佼佼者。

小核酸药物简介

  小核酸药物主要包括反义寡核苷酸 (ASO)、小干扰RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、小激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA适配 (Aptamer)等。

核酸药物分类[1]

  反义寡核苷酸 (ASO) 技术原理：ASO 分子量较小 (约 18-30 个核苷酸)，是合成的单链核酸聚合物，可通过多种机制调节基因表达。ASO 调控基因表达的途径有3种：第1种：ASO 与 mRNA 结合后，形成空间位阻，使 mRNA 不能再进入核糖体进行蛋白质翻译，使得这种 mRNA 所携带的基因信息表达下调。第二种：ASO 通过碱基互补配对，与靶标 mRNA 结合后，招募 RNA 酶将 mRNA 降解，同样使得基因表达下调。第三种：主要是针对 pre-mRNA 在形成 mRNA 的过程中，ASO 结合于 Pre-mRNA 的某个外显子区域，使得这段外显子被剪切掉，在最终生成的 mRNA 中不包含这段外显子。


  RNA干扰 (RNA interfering; RNAi) 技术原理：反义 RNA 与靶基因的 mRNA 以碱基互补配对的形式结合而导致的序列特异性基因沉默现象。长链双 RNA (dsRNA) 被剪切为siRNA (小干扰 RNA) 后，与蛋白质结合形成 siRNA 诱导干扰复合体 (RISC)，RISC再与互补的 mRNA (信使 RNA) 结合，使靶基因 mRNA 降解，最终沉默特定基因表达，从而实现对患者体内特定靶基因表达进行调控的基因治疗。

核酸类药物则是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，能够直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病的作用。核酸药物其本质是从转录水平进行基因沉默或激活治疗。

小核酸药物特点及优势

❖ 特异性强：小核酸药物是根据目标RNA人工设计，所以目标明确，靶点特异性强。
❖ 设计简便、研发周期短：小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行合理设计，使基因靶向沉默，所以能避免盲目开发，很大程度上节省研发时间。
❖ 靶点丰富：小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对一些蛋白靶点能有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病。

小核酸药物开发挑战和策略

  小核酸药物开发过程中最大的难题是避免快速被降解并进入靶向细胞发挥治疗功能。目前国内外均有相当成熟的技术，随着基因测序技术的发展，测序成本降低，为小核酸药物产业化提供了可能。
小核酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，小核酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大，同时生产需符合 GMP要求。随着市场需求的增加，能否保证小核酸药物的及时供应成为产品开发和商业化成功的重要挑战。目前，漳州未名博欣生物医药在小核酸药物方面的多个服务项目已启动。
小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传性疾病和其他难治性疾病。

小核酸药物未来发展趋势

  未来，随着小核酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，技术的更新将有助于小核酸药物的发展。市场需求和市场规模将持续扩大，小核酸药物的适应症范围广，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。因此，小核酸药物潜在适应人群基数大，随着技术的发展和生产的成熟，小核酸药物市场在未来将有更广阔的发展空间。

  博欣生物始创于2002年，专注多肽合成20年，是中国首批专业从事多肽一站式、全方位CRO&CDMO服务的公司。公司坐落于福建漳州开发区，拥有严格按照cGMP标准建立的多肽和小核酸药物生产厂房，配备一大批世界先进的多肽及核酸合成和质量分析仪器，利用自主知识产权的高通量合成平台及完善的药物GMP生产体系，持续为海内外的各制药企业、生物科技公司、高等院校和科研机构提供优质的多肽和核酸产品及CRO&CDMO服务。
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3. 多肽CRO和CDMO服务
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5. 化妆品多肽的生产及配方开发
6. 商品化多肽库的建立
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