Nat Commun评论文章：复杂癌症的功能基因组学 | 挑战和机遇并存
癌症功能基因组学是研究基因遗传、表观遗传和转录改变如何影响癌症表型的学科，其通过组学的方法研究和探索影响癌症发生发展以及其对治疗的反应等。尤其是随着测序技术的成熟和普及，癌症功能基因组学取得了突飞猛进的发展。
近日，美国杰克逊基因组医学实验室的Francesca Menghi和Edison T. Liu在Nature Communications发表了评论文章“Functional genomics of complex cancer genomes”，总结分析了在癌症功能基因组学领域，科学家们是如何利用新一代测序技术、功能基因组学方法（通常与系统生物学方法相结合）揭示新的癌症发病机制，并提出这些最新成果超越了早期“一种基因、一种表型”的原始研究范式。
文章发表在Nature Communications
一个基因，一个表型，一种药物
几十年来，人们对癌症DNA和癌症生物学之间关系的理解都是基于有限数量的癌症驱动基因。这些基因突变会导致促肿瘤细胞通路的激活。同时，强大驱动因素的识别也指导了靶向疗法的成功开发，以对抗它们的促肿瘤作用，最终显著改善癌症患者的临床结果。例如，针对慢性粒细胞白血病中BCR-ABL融合蛋白的伊马替尼；靶向HER-2过表达乳腺癌患者的曲妥珠单抗等。
虽然取得了一定的成功，但具有临床疗效的单一药物靶点数量的开发和应用也接近了极限，很难在靶向单个癌症基因层面取得突破性进展，这可以归因于大多数癌症基因组的复杂性。这种复杂性强调了在遗传条件下，多个基因突变的协调活动随时间变化和疾病进程而产生不同的癌症表型，这就要求研究人员将基因组作为一个整体去理解它们如何影响癌症生物学。
复杂基因组图谱的解读
在传统的癌症研究中，人们长期致力于突变模式的识别，并在一系列癌症类型中发现了体细胞单碱基替换的特定模式，这提示了突变的常见机制，并可能归因于特定的细胞或遗传机制，如衰老、同源重组缺陷、错配修复基因突变、环境暴露等。这些基因组不稳定驱动因素的突变可通过多个癌症基因的下游突变诱发癌症。
在上述原始概念的基础上，后续的研究旨在解释在癌症中观察到的一些复杂突变景观是如何从单一启动事件发展而来的，使得包括复杂的重排事件、重排特征、串联复制等多个突变模式被鉴定。其中许多系统干扰经典癌基因和肿瘤抑制因子的组合，共同驱动和维持肿瘤的发生。
基因组复杂性的另一层面是人类的胚系变异，它可以影响癌症风险和癌症预后。虽然如上文所述，癌症生物学中最显著的可遗传因素涉及单一易感基因的胚系突变，而全基因组关联分析研究（GWAS）已经发现了许多与癌症风险增加相关的SNP。虽然这些风险因素单独在临床预测中用处不大，但科学家们也已经开发了多基因风险评分系统（PRS）来计算这些风险等位基因的组合效应，不过基于PRS量化只能有限提高评估癌症风险增加的能力。因此，虽然多基因风险评分估算了全基因组效应，但不能提供其他功能和系统基因组学方法所具有的基因特异性。
系统生物学揭示复杂的癌症基因组-转录组-表型关联
系列的研究结果已经显示，癌症表型很少由个别基因突变决定，而最常见的是由基因组扰动的组合决定。这些组合的复杂性不仅在于数量，还在于遗传、转录扰动的异质性，如激活突变、嵌合融合、表达变化、剪接变异、调控区域突变、蛋白质组学改变等等。目前面临的挑战是如何将这些大量的突变信息整合到令人信服的、基于机制的模型中。这些模型可以用来预测生物脆弱性和治疗可能性。
目前，系统生物学家也正在通过开发新方法，通过蛋白质和基因相互作用网络的生成来绘制和建模，以期解决这些组合复杂性的问题。为了生成有意义的分子网络，系统生物学方法依赖于基因组和功能关联的大型数据集的可用性。近期，系统生物学已经成功地与机器学习方法相结合，以精确预测癌症患者的治疗反应依赖性，还可以在真实患者中识别免疫治疗反应的生物标志物，并推测潜在的耐药机制。
功能基因组学的未来：挑战和机遇
正如上述所讨论和定义的，癌症的功能基因组学主要依赖于以下几个层面：(1) 改变癌症表型的相关编码基因突变的复杂组合效应；(2) 在关键通路上产生改变的转录特征；(3) 作为确定癌症起源驱动的全基因组突变特征；(4) 通过增强新抗原负荷激活免疫反应的全基因组破坏。
此外，肿瘤本身随着时间的推移而发生的演变，以及每个癌症子代的进化能力和鲁棒性范围也决定了肿瘤能否被治愈。对这种可塑性的评估将需要精确的计算，以完成癌症生命周期全貌的解读。虽然这已经在实验上进行了探索，但该领域仍处于相当初期的阶段，仍然需要更可靠的方法。有趣的是，通过监测肿瘤进化动态来决定前列腺癌抗雄激素治疗周期的开启-关闭时间，目前已经成功应用于临床，并取得了有趣的初步结果。因此，未来是充满希望的。
可以想象的是，一旦所有的调控和结构突变都可以在癌症基因组中被检测到，并确定其功能、确定基因组不稳定性的度量，未来通过开发更加精准的计算方法则可以更好地预测癌症的反应性和潜在的治愈能力，即使是在复杂的基因组中。同样令人感兴趣的是，针对维持高度基因组不稳定性的机制是否可能限制肿瘤的异质性，并限制新突变的后续发展？事实上，这很有可能是一种新的、潜在癌症辅助疗法的开发思路，最终增强复杂恶性肿瘤的治愈能力。
参考文献:
1.Menghi, F., Liu, E.T. Functional genomics of complex cancer genomes. Nat Commun 13, 5908 (2022).https://doi.org/10.1038/s41467-022-33717-8
2. Acar, A. et al. Exploiting evolutionary steering to induce collateral drug sensitivity in cancer. Nat. Commun. 11, 1923 (2020).
3. Kuenzi, B. M. & Ideker, T. A census of pathway maps in cancer systems biology. Nat. Rev. Cancer 20, 233–246 (2020).
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