绘谱导读 | 2022年11月代谢组学文献精选
「导读目录」
Nov.
1. Nature Metabolism |食物气味感知促进全身脂质利用
2. Advanced Science| 超级增强子驱动的lncRNA促进脂肪酸从头合成加速肝癌
3. Cell Metabolism | 癌细胞利用伤害性感觉神经在营养匮乏的环境下旺盛生长
4. Cell Reports Medicine | 次级胆汁酸代谢失调先于胰岛自身免疫和1型糖尿病
5. Molecular Psychiatry | 喂养微生物以应对压力：精神生物饮食影响健康成年人群的微生物稳定性和感知压力
6. Cell Host & Microbe | 饮食在肠道微生物群的关键成员中留下遗传特征
7. Cell Metabolism | 肿瘤内高钾通过Kir2.1塑造肿瘤相关的巨噬细胞
8. Cell Metabolism | 核糖体停滞是通过核糖毒性应激反应进行代谢调节的信号
9. Current Biology | 神经代谢解释全天认知疲劳工作改变对经济决策的控制
NO.1
Nature Metabolism | 食物气味感知促进全身脂质利用
食物气味是禁食期间寻找食物的重要感官线索，在禁食条件下嗅觉敏感度增加。然而，嗅觉系统是否参与代谢适应仍不清楚。本研究发现在禁食期间，食物气味刺激通过脂肪分解增加血清游离脂肪酸，表明间歇性禁食与食物气味刺激相结合可以改善血糖控制并防止饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗。
1. 首先发现禁食小鼠是根据嗅觉信息而不是视觉信息探索已知的最喜欢食物。接着测量了非酯化脂肪酸（NEFA）的血清水平， 发现在24小时禁食条件下食物气味刺激会进一步增加小鼠的 NEFA 水平。
2. 通过分析蛋白质和基因表达谱，发现在禁食状态下，对食物气味的感知增强了脂肪组织的脂肪分解。RNA-seq分析发现嗅觉刺激主要影响比目鱼肌、附睾白色脂肪组织eWAT 和胰腺的基因表达。脂质代谢方面，差异表达基因与脂肪和蛋白质的消化吸收和代谢通路有关。
3. 代谢笼分析表明用食物气味餐前刺激以瘦素受体相关的方式促进餐后的脂质利用。针对三羧酸循环的代谢组学分析表明，在禁食期间被气味预刺激的小鼠中，大多数代谢物在肝脏中增加，但在比目鱼肌中减少。
4. 最后研究了高脂饮食的小鼠中食物气味刺激的作用。发现在禁食期间断断续续的高脂食物的气味刺激降低了血糖水平、胰岛素抵抗指数和胰岛素分泌指数。慢性食物气味刺激增加了间歇性禁食对葡萄糖代谢的益处，而不会对饮食诱导的肥胖产生额外的体重改变。
参考文献
Food odor perception promotes systemic lipid utilization. Nat Metab. 2022.
NO.2
Advanced Science | 超级增强子驱动的lncRNA促进脂肪酸从头合成加速肝癌
超级增强子驱动肿瘤中异常的基因表达并促进肿瘤进程。然而，超级增强子相关的长非编码RNA （lncRNA）与异常代谢之间的关系尚不清楚。本研究揭示了一种新的lncRNA，它与超增强子相互作用增强脂肪酸从头合成，加剧肝细胞癌（HCC）进展，为HCC的预后预测和靶向治疗提供新的视角。
1. 通过染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）在HCC中鉴定了一种新的超级增强子相关的lncRNA，命名为脂肪酸合成相关lncRNA (FASRL)；在四种HCC细胞系中，FASRL基因上游存在一个超级增强子峰，但在正常肝组织中没有。
2. 探究FASRL表达的上游机制发现，上游刺激因子1（USF1）可以通过结合超级增强子来转录驱动FASRL的表达；在体外实验中，敲低FASRL表达显著抑制HCC细胞的增殖和迁移，并促进了细胞的凋亡；而FASRL过表达则促进HCC细胞中的增殖和迁移。在体内，敲低FASRL表达显著抑制小鼠的HCC进展。
3. 机制上， FASRL与脂肪酸合成限速酶——乙酰辅酶A羧化酶1 （ACACA）结合，并抑制其磷酸化来增强ACACA的酶活性，加速肿瘤细胞脂肪酸从头合成，促进脂滴积累，进而加速肝细胞癌进程；而FASRL敲低则抑制体外和体内HCC中的脂质积累。
4. FASRL、USF1、ACACA在HCC中均显著增加，其高表达与HCC患者的不良预后相关；FASRL有待成为HCC新的预后标志物和治疗靶点。
参考文献
Upregulation of Superenhancer-driven LncRNA FASRL by USF1 Promotes De Novo Fatty Acid Biosynthesis to Exacerbate Hepatocellular Carcinoma. Advanced Science. 2022.
NO.3
Cell Metabolism | 癌细胞利用伤害性感觉神经在营养匮乏的环境下旺盛生长
营养饥饿疗法在多种癌症中引发强烈的抗肿瘤作用，但当前越来越多的证据表明癌细胞利用肿瘤微环境（TME）在营养匮乏的条件中依然可以存活，潜在机制尚未清晰。本研究针对具有低糖TME特征的口腔鳞状细胞癌（OSCC），分析揭示了癌细胞可以利用伤害感受性神经产生的神经源肽在营养匮乏的环境中旺盛生长。
1. 临床OSCC组织样本的基因组学与相关体外实验发现OSCC具有高密度的伤害性感觉神经，且以TME依赖的方式调控肿瘤的生长。与高糖环境相比，伤害性感觉神经在低糖环境中更能促进癌细胞生长，并通过神经源性降钙素基因相关肽（CGRP）介导，潜在机制依赖于自噬流量的增加。
2. 通过体外筛选、共培养模型及CGRP敲除/过表达小鼠模型发现，CGRP可以激活肿瘤细胞内Rap1以阻碍Raptor-mTOR间相互作用，促进肿瘤细胞在乏糖环境下存活。转录组测序、体外共培养模型及小鼠单侧舌移植瘤模型验证结果显示，癌细胞在低糖环境下会上调神经生长因子（NGF），进一步促进伤害性感觉神经合成并产生CGRP。
3. 抗糖酵解治疗（2-DG、氯尼达明）和抗血管生成治疗（安罗替尼、贝伐珠单抗）两类肿瘤饥饿疗法都能显著增强肿癌细胞-伤害性感觉神经间的交互作用，而治疗偏头痛的CGRP受体拮抗剂可以破坏这种相互作用，增强营养饥饿疗法的抗肿瘤功效。
参考文献
Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies. Cell Metabolism. 2022.
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