通过蛋白质组学特征揭示胃癌对化疗和靶向治疗反应的新策略
根据国际癌症研究机构发布的全球癌症统计报告， 2020年中国胃癌发病例数47.9万人， 死亡例数37.4万人；全球癌症排名第五，中国癌症排名第二。
其中，全球总43.9％的胃癌新发病例和48.6％的胃癌致死病例都发生在中国。早期胃癌内镜下或手术切除后， 10年生存率可达90%,而进展期胃癌的5年生存率低千30%。
作为最常见的恶性肿瘤之一，目前手术和化疗为目前临床胃癌综合治疗的主要组成部分。然而，绝大多数化疗药物均有严重的毒副作用等问题；
【难以治愈】【缺乏有效治愈手段】已经成为胃癌治疗的主要标签
直到....
9月29日，复旦大学生命科学学院丁琛团队、复旦大学附属中山医院侯英勇团队、复旦大学附属中山医院沈坤堂、复旦大学附属中山医院刘天舒团队和上海交通大学附属新华医院赵健元团队发表了一篇题为“
Proteomic characterization of gastric cancer response to chemotherapy and targeted therapy reveals new therapeutic strategies”的研究论文。
该研究提出了一种综合的蛋白质组学方法来预测化疗和靶向治疗的反应，并表明其预后和治疗意义以及潜在的调节机制可能有利于临床实践。
图1 蛋白质组学工作流程
本研究绘制了胃癌不同治疗反应相关的全面蛋白质表达图谱
确定了与治疗反应及预后显著相关的分子分型（G-I-G-IV）。G-I亚型以内吞为主要特征，G-II亚型以糖酵解、泛酸盐和辅酶A生物合成为主要特征，G-III亚型以溶酶体为主要特征，G-IV亚型以细胞外基质受体相互作用和凝血补体级联反应为主要特征。
结合治疗反应，从G-I亚型到G-IV亚型，化疗和靶向治疗反应呈现出逐渐的耐药现象：
敏感患者比例从60%急剧下降到20%；相反，非敏感患者的比例从40%增加到80%。其中，G-IV亚型预后最差（图2 a-d）。此外，在其他独立胃癌队列中验证了该分子分型。本研究发现微卫星不稳定的胃癌患者对DOS治疗反应敏感，但对XELOX治疗反应不敏感。
生物信息学分析显示，与非敏感组相比，DOS敏感组的T细胞受体信号转导活跃，CD8+T中央记忆细胞积聚，而XELOX治疗则相反。
进一步比较分析显示，TCR信号转导水平高的胃癌患者不太可能从XELOX治疗中获益，而可以从联合抗HER2靶向治疗中获益；而ECM及其下游PI3K-AKT通路的激活会削弱HRE2治疗的抗肿瘤作用。接下来，本研究进行了进一步的体外验证实验， 证实了抗HER2靶向治疗与XELOX或PI3K-AKT抑制剂联合的协同效应。
图2 分子分型
此外，本研究开发了高精度的预测化疗和靶向治疗反应的预后模型，并通过PRM靶向蛋白质组学技术在新的独立验证队列中得到验证（图3）。最后，本研究验证了CTSE通过微管稳定作用作为多西紫杉醇化疗敏感性的细胞内在增强剂，而TKTL1通过诱导异常染色体分离起到衰减器的作用。
图3 预测模型
这一成果绘制了胃癌化疗和靶向治疗的蛋白质表达图谱，确定了与治疗反应及预后显著相关的分子分型，探究了不同化疗及靶向治疗反应的敏感耐受机制，构建了高精度的预测治疗反应的模型，在一定程度上促进了个体化化疗/靶向治疗的发展，将我们推向蛋白质组学驱动的精准医疗时代。
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