“长生不老”的关键竟是转录因子! | Nature子刊揭示最新研究结果!
近期，来自葡萄牙波尔图大学的Elsa Logarinho团队找到了一方良药——转录因子FOXM1，并通过小鼠体内实验证实它具有减缓衰老，延长寿命的作用。
在自然衰老小鼠中，提高FOXM1表达可显著延长中位寿命28%和最大寿命29%，也减缓了衰老相关的体重下降！同时显著改善了早衰症的各种特征，包括致死性心功能障碍。
该课题组既往研究发现，在人皮肤成纤维细胞衰老相关的转录变化中约60%依赖于转录因子FOXM1[2]，而FOXM1是一个关键的增殖相关转录因子，调控G2/M期基因的表达。
叉头盒 (FOX) 基因是一种转录因子：是一种可以驱动其他基因表达的基因，已知在细胞增殖和寿命中发挥重要作用。该基因家族的一个特定成员 FOXO3， 与人类寿命直接相关。
FOXM1 ，是另一种叉头盒基因，（FOXM1是一种转录因子蛋白质，有关调节细胞周期的重要作用。当FOXM1从小鼠中去除后，幼鼠在出生后不久因心脏衰竭而死亡），作为重要的氧化应激反应调节因子和肿瘤发生的主要参与者之一，是老年研究人员的主要研究对象之一。
在衰老研究领域，有一种观点认为，细胞增殖能力的丧失是细胞衰老的一个显著特征。这些证据都提示，FOXM1与衰老密切相关，那是否可以选择它作为治疗靶点呢？
在该课题组既往研究中，他们在HGPS（Hutchinson–Gilford rogeria syndrome，早老症）患者来源的成纤维细胞中过表达FOXM1的N端截短型形式（简称FOXM1-dNdK），增强了细胞的增殖能力，同时延缓了细胞过早衰老的发生。这一部分体外的结果已于2018年在Nature Communications上发表[2]。
注：HGPS，早老症，一种早发而严重的过早老化性疾病，它是由于编码A/C型核纤层蛋白的LMNA基因发生点突变而引起。因为HGPS由已知基因突变引起，研究者很容易构建相应的小鼠模型。且因为正常衰老进程是一个很缓慢的过程（即使在小鼠，通常也需要2-3年），而HGPS大大加速了衰老的进程，因此在衰老研究中常选择HGPS小鼠或人的细胞样本作为衰老研究模型。
既然体外有疗效，那体内效果如何？为了回答这个问题，研究者采用了自然衰老小鼠和HGPS小鼠[3]（LmnaG609G/G609G，简称LAKI）来进行研究，在这两种小鼠中过表达FOXM1来分别观察在生理性衰老和病理性衰老中是否可以产生抗衰疗效。
在小鼠成纤维细胞中过表达FOXM1可以减轻细胞衰老表型
首先，研究者构建了一个转基因小鼠，简称为LAKI-Foxm1，这个小鼠具备HGPS表型，同时可以通过多西环素（dox）诱导的方式过表达截短的FOXM1。
接着研究者测试了一个循环诱导方案，在来自LAKI-Foxm1小鼠的成纤维细胞中先给予4天的dox处理，然后撤除dox，在撤除的2天和5天后评估细胞表型。
结果显示即使撤除FOXM1过表达5天后，虽然衰老表型有一定的积累，但仍能够较好的维持先前4天过表达FOXM1对细胞衰老表型的改善，与未处理的成纤维细胞差异显著。更让人振奋的是，在撤除dox 5天后再次给予dox过表达FOXM1能够进一步阻止衰老表型的再积累。
过表达FOXM1的抗衰获益具有维持效应
LAKI（HGPS）小鼠中过表达FOXM1能够延长小鼠寿命
此外，研究者还利用各种表型检测手段，检测HGPS小鼠的早衰症表型如骨骼缺陷、脂肪代谢障碍（表现为脂肪堆积的减少）、心脏功能障碍是否得到治疗恢复。结果显示，颅面异常和脊柱后凸（驼背）得到显著改善，皮下脂肪堆积增加，心脏收缩功能和节律得到改善。
病理性衰老小鼠中过表达FOXM1后驼背症状得到改善
综上所述，这些结果表明FOXM1在体内的过表达显著改善了早衰症的各种特征，包括致死性心功能障碍，延长了早衰症小鼠的寿命。
接下来，研究者在组织层面（包括皮肤、脂肪、主动脉、骨骼）和分子水平进一步验证了FOXM1对病理性衰老表型的治疗效果。结果发现，各组织在病理层面的衰老变化均有明显改善。
值得关注的是，LAKI小鼠皮肤、性腺脂肪和主动脉中上调的几种衰老marker在LAKI-foxm1小鼠中均恢复到WT水平。
自然衰老小鼠成纤维细胞中证实FOXM1过表达具有抑瘤效果
自然衰老小鼠成纤维细胞的衰老表型被转基因FOXM1的转录功能所改善
此外，FOXM1转基因表达可以通过上调内源性Foxm1及其N端功能来纠正致瘤表型，为长期诱导下评估动物的寿命和衰老表型奠定了基础。
过表达FOXM1减缓衰老进程、延长自然衰老小鼠寿命
通过小鼠的生存期发现：治疗组相较对照组显著延长了中位寿命（提高28%）和最大寿命（提高29%），也减缓了衰老相关的体重下降。
N末端截短的FOXM1循环表达可改善健康和寿命
综述，这些数据支持FOXM1转基因过表达恢复了衰老过程中FOXM1转录和非转录功能的丢失，减轻了衰老相关的功能衰退，并通过调节促炎症和代谢途径的组织特异性分子特征来抵消生理衰老表型的积累，且与一些公认的抗衰方案的分子特征呈正相关。
通过本文的结论可见，转录因子在生命健康领域有广阔的应用空间和极高的潜力。
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