Cell发布乳腺癌蛋白质基因组学图谱，可全面分析乳腺癌发生和靶向治疗
随着测序技术的飞速发展，越来越多的基因组和转录组数据被积累。近年来，众多研究开始利用蛋白质组学数据，尤其是利用高精度的串联质谱数据，结合基因组数据（DNA)、转录组数据（RNA）来研究基因组注释问题，催生了新兴的蛋白质基因组学（Proteogenomics）。目前，蛋白质基因组学已被广泛应用到肿瘤分析中，将下一代DNA和RNA大规模并行测序及基于质谱的蛋白质组学相结合，可对肿瘤形成及其靶点治疗进行更全面的分析。
近日，由麻省理工学院、哈佛大学、贝勒医学院和纽约大学等机构组成的联合研究团队，在Cell 期刊发表了题为“Proteogenomic Landscape of Breast Cancer Tumorigenesis and Targeted Therapy”的文章，全面分析了乳腺癌癌变过程及其靶向治疗的蛋白质基因组学。结果显示，利用蛋白质基因组学可以准确区分乳腺癌亚型，能更准确地注释具有显著异质性恶性肿瘤的靶途径和生物学特征，在乳腺癌临床研究中具有巨大的潜力。
文章发表于Cell期刊
研究内容与结果
该研究前瞻性的收集了122例乳腺癌治疗初期的肿瘤样本，利用蛋白质基因组学方法对数据进行综合处理，从而对癌细胞中的蛋白质、磷酸化和乙酰化等蛋白质翻译后的化学修饰进行深入、无偏移的定量分析。
图1. 研究概要图。来源：Cell
多组学分类
蛋白质基因组学从蛋白质层面验证肿瘤相关的基因变化，能够在蛋白质组与修饰组的层面对肿瘤进行分型，为个性化精准医疗提供新的指导。研究人员把非负矩阵分解（NMF）算法应用到BRCA分型的多组学数据，通过聚类分析鉴定出了4种乳腺癌亚型。
图2. 无监督的多组学鉴定了四种乳腺癌分子亚型。来源：Cell
治疗靶点评定
已知在乳腺癌亚型中有一些被称为激酶的靶向酶，它们具有较高的磷酸化程度，这些激酶是亚型特异性治疗的候选药物。为了确定每一种NMF亚型的特定治疗靶点，磷酸蛋白组研究使用了激酶活化替代。研究人员利用离群富集分析（BlackSheep Python软件包）鉴定了每个NMF亚型中富集的磷酸化激酶。BlackSheep方法还可将磷酸化的激酶异常值与反复发生的体细胞突变联系起来。在2017年就有研究发现，在ARID1A突变病例中，TRAF2 和NCK结合激酶（TNIK）磷酸化水平升高，由于TNIK在WNT通路中发挥作用，故其是一种潜在的治疗靶点。
图3. 突变基因样本中磷酸化异常值富集的BlackSheep q值热图。来源：Cell
对于靶点的研究，团队还进行了其它分析，这些分析包括肿瘤抑制因子丢失和靶向激酶之间的新联系，CDK4/6及其调控背景，以及作为新免疫治疗药物靶点的程序性细胞死亡受体和配体等。
特定亚型的癌症代谢
随后，研究人员通过乙酰蛋白质组学分析强调了参与DNA损伤反应的关键核蛋白的乙酰化作用，揭示了细胞质和线粒体乙酰化与代谢之间的相互作用。研究结果表明，低乙酰化和蛋白表达升高之间存在协同作用，导致NMF Basal-I 亚型糖酵解通路活性增加；反之，SIRT3衰竭介导的高乙酰化作用似乎抑制了线粒体功能。
该研究首次在代谢背景下将蛋白质组学和乙酰蛋白组学分析应用于一个大型BRCA队列研究，发现管腔和基底富集亚型之间的代谢酶表达和乙酰化存在显著差异，这可能有助于更好地理解代谢脆弱性。同时，研究人员表示有效的代谢靶向治疗的前景取决于对特定疾病状态代谢表型的细致观察。
图4. 线粒体HDACs和HATs蛋白表达与线粒体代谢蛋白Ac显著相关。来源：Cell
图5. 无监督聚类的核蛋白乙酰化在NMF聚类中差异表达。来源：Cell
总结与讨论
蛋白质基因组学发展为乳腺癌带来了新的诊断思路，可为临床提供ERBB2扩增子的详细分析，以确定可能对免疫检查点治疗获益的管腔型乳腺癌亚群患者。同时还可实现更精准地预测CDK4/6抑制剂的疗效。该研究表明，蛋白质基因组学能够更准确地注释具有显著异质性恶性肿瘤的靶途径和生物学特征，在乳腺癌临床研究中具有巨大的潜力。此外，蛋白质基因组学对磷酸化和乙酰化的深入定量分析为乳腺癌诊断和治疗提供了独特的视角，同样具有潜在的临床价值。
参考资料：
1. Mia Yang Ang, Teck Yew Low, Pey Yee Lee, et al. Proteogenomics: From next-generation sequencing (NGS) and mass spectrometry-based proteomics to precision medicine. 2019, 498:38-46.
2. Proteogenomics: From next-generation sequencing (NGS) and mass spectrometry-based proteomics to precision medicine. Clinica Chimica Acta,November 2019,Volume 498,Pages 38-46 https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.08.010
3. Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma.Cell,9 July 2020,Volume 182, Issue 1,Pages 200-225.e35
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.013
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