Nature Cancer | 超300人前瞻性临床研究揭示整合基因组学在儿童癌症中的临床效用
导读
目前，复发、转移或难治性癌症患者的长期生存率仍令人沮丧，大多数亚型治疗几乎没有改善。近年来，科研人员通过新一代测序技术（NGS）鉴定临床可操作靶点，包括全基因组测序（WGS）和转录组测序（RNA-seq）以及靶向癌症基因检测等，为难治性癌症患者提供了希望。同时，NGS为人们提供了一个前所未有的机会来更深入地了解罕见儿童肿瘤的发病机制。
儿童癌症的遗传特征通常被描述为“静默”，因为这些癌症在诊断时具有较低的整体体细胞替代突变负荷。儿童癌症中的许多突变在诊断前几年就已出现，这为针对靶向肿瘤进化起源进行早期干预或治疗策略提供了机会，但哪些患者或肿瘤类型可能从中受益仍不清楚。
近日，来自加拿大多伦多病童医院（SickKids）血液肿瘤科的研究团队在Nature Cancer发表了题为“The clinical utility of integrative genomics in childhood cancer extends beyond targetable mutations”的文章。研究团队开展了一项名为“SickKids癌症测序项目（KiCS）”的前瞻性研究，确定了肿瘤-生殖细胞综合测序在癌症前期诊断和治疗靶点识别中的临床可行性和实用性，并评估了儿童肿瘤的病因和演变过程。结果表明，在多个时间点进行全面的体细胞生殖系基因组分析对于了解肿瘤的进化和制定临床决策至关重要。
文章发表在Nature Cancer
主要研究内容
KiCS的研究对象包括患有难治性、转移性、复发性或罕见癌症的儿童和青少年（AYA），代表了广泛的儿科和青年癌症类型。从2016年4月29日至2020年1月14日，共有359名患者被转诊到KiCS项目，其中包括252名难治愈性肿瘤患者，9名罕见肿瘤患者，47名有特殊临床问题的患者和51名疑似癌症易感患者。95%的肿瘤样本是新鲜冷冻样本，19个为福尔马林固定石蜡包埋样本。研究团队对上述患者进行了全面的体细胞-生殖系分析。
图1. 研究策略及流程图。来源：Nature Cancer
综合测序分析结果显示，56%的参与者至少有一个临床可操作位点。肿瘤分析显示，54%的参与者具有治疗靶点，其中51例有一个以上的可靶向位点；可靶向位点在不同肿瘤类型中的数量也不同。此外，该分析结果与实体瘤、中枢神经系统（CNS）肿瘤和白血病的诊断/预后变异的标准临床和细胞遗传学检测结果完全一致。
图2. 综合分析确定了多种类型的可操作位点。来源：Nature Cancer
全面的肿瘤序列分析也为同一个体中出现的相同组织学的多个肿瘤之间的关系提供了重要见解。例如，一名二次发作急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者在最初发生13年后被确诊为非常晚期复发，而不是基于共同的JAK2驱动变异的新白血病，因此接受复发治疗。另一个病例中，研究团队在一名慢性髓系白血病（CML）患者和随后的两起B细胞ALL（B-ALL）事件中发现了独特的克隆进化轨迹。综上所述，这三种白血病实体来源于一个具有IGH重排的祖先克隆，而不是在一个独立的CML亚克隆中发展的BCR-ABL1融合。
上述发现解释了B-ALL恶性肿瘤中BCR-ABL1融合的异常缺乏也影响了造血干细胞移植后维持伊马替尼治疗的决定。因此，通过识别常见的克隆变异或亚克隆变异的进化，有可能从独立的原发病变中区分晚期复发肿瘤，并从祖先克隆中绘制不同的肿瘤演化过程。
图3. 相同组织学的多个肿瘤间的关联分析。来源：Nature Cancer
由于DNA修复途径的改变会导致肿瘤突变的积累，研究团队评估了249例患者的体细胞肿瘤突变负荷（TMB）。结果显示，9%的参与者患有超突变肿瘤，另外8%的参与者表现出高水平的结构变异（>200）。与治疗前相比，治疗后样本的TMB显著升高。
图4. 治疗对TMB的影响。来源：Nature Cancer
在精准医疗计划的背景下，进一步阐明肿瘤进化过程中分子变化的频率是至关重要的，这些信息可以提示复发或转移部位的再活检是否有必要，其可能识别原发肿瘤中不存在的新治疗靶点。
研究团队比较了38例患者的肿瘤基因组数据，发现其在疾病过程中显示出实质性变化，大多数突变仅在一个样本时间点被鉴定出来。额外的克隆性分析显示，平行进化（相较于线性）占优势。
图5. 复发时的克隆进化提供了新的治疗选择。来源：Nature Cancer
结 语
在这项针对儿童和青少年患者的精准癌症研究中，研究团队提出了一系列广泛的中枢神经系统肿瘤、实体瘤和血液系统恶性肿瘤的测序和综合临床注释。除了确定治疗靶点外，该研究还证明了临床的可操作性，并为深入了解生殖细胞驱动因素和癌症疗法对儿童癌症的发病机制和进化的贡献提供了独特见解。总而言之，全面的癌症基因组分析以及数据共享将促进人们对儿童和青少年癌症发病机制和进化的理解，以支持将其整合到早期临床管理中。
参考文献
Villani, A., Davidson, S., Kanwar, N. et al. The clinical utility of integrative genomics in childhood cancer extends beyond targetable mutations. Nat Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00474-y
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