肿瘤免疫治疗的另一武器 - 疫苗
前言 /
疫苗曾经在传染病治疗中创造神话， 1979年世卫组织宣布全世界消灭天花，这是人类历史上第一次战胜传染病，使用疫苗作为武器消灭天花。之后的卡介苗、乙肝疫苗、狂犬疫苗等也都无一例外挽救了大量的生命。既然传染病防治中可以利用疫苗，那么肿瘤治疗领域是否也可以复刻这样的战斗传奇呢？
肿瘤疫苗一直是极具吸引力的研究方向，从疫苗抗原构成、佐剂使用、注射方式、适用人群等，都值得大家一观。本文小编要带给大家的是肿瘤疫苗不同制备平台、影响疫苗效果的因素，以及部分新疫苗应用前景等方面的进展。
全文看点：
1. 肿瘤疫苗策略
2. 肿瘤疫苗中的新产品
与传染病疫苗的预防性功能不同，肿瘤疫苗多数为治疗性，用于治疗已有的恶性肿瘤，旨在预防肿瘤复发或转移。根据《nature cancer》一篇高质量综述的对于肿瘤疫苗分类的新观点，可以从3个维度分类现有肿瘤疫苗：治疗前是否已知抗原、抗原是否为患者间共有、抗原是否由抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs）负载（图1）。
（图1：癌症疫苗种类，图片来源：Lin, M. J. et al., Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nature Cancer 3 911 (2022).
01. 患者共有抗原肿瘤疫苗
已知肿瘤抗原，并针对该抗原设计的疫苗，多为肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）或者肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）已在之前的推文中介绍（文章链接：肿瘤新抗原-揭开“精准”免疫治疗的新篇章）。此类疫苗不严格受限于肿瘤病理类型或者肿瘤原发部位，可以使得更多患者受益，也是研究最多的一类疫苗策略。
共有抗原肿瘤疫苗优势在于，可以在治疗前对患者携带的肿瘤抗原进行相对准确的评估。自20世纪90年代以来，共有抗原疫苗一直是临床前和临床研究的重点，并为整个肿瘤疫苗策略的发展提供了基础经验。
02. 个性化抗原肿瘤疫苗
抗原通常是肿瘤新生抗原，并且由于每个患者都拥有独特的抗原新表位，因此该类型疫苗设计只针对唯一患者。该免疫原性表位必须与满足特定的HLA限制性并且与T细胞受体有足够的亲和力。这样做时间和经济成本极高，并且需要辅助以强大的生物信息运算分析能力。靶向个体化抗原最大的优势在于可以产生精确的特异性，释放绕过胸腺阴性选择的T细胞，使患者的T细胞应答更加广泛充分。
03. 未知抗原+强化抗原激活APC的肿瘤疫苗
这种方法主要依靠强免疫佐剂——热休克蛋白（Heat Shock Proteins，HSPs），这是一类高度保守的应激诱导蛋白，其功能是作为分子伴侣在细胞间运输多肽和释放由MHC-l类分子递呈的肽，具有强大而独特的佐剂效应。基于这一理论，在获取患者肿瘤细胞后可以提纯HSP/多肽复合物，其中多肽包含该患者多种抗原，尽管其抗原构成未知，但是可以诱发强大的免疫反应。
经过体外处理纯化后回输患者，这些带有强大佐剂的复杂抗原可能被体内APCs高效呈递，激活T细胞抗肿瘤免疫。由于这种疫苗具有更广谱肿瘤抗原，在诱导全身性肿瘤消退极具潜力。
04. 未知抗原+其他刺激因素激活APC的肿瘤疫苗
直接诱导APC募集并且负载肿瘤抗原，刺激T细胞活化，发挥杀肿瘤效应。
1.树突细胞
足够活化的树突细胞（dendritic cell，DC）是抗肿瘤免疫最强的诱导剂，具有强大的免疫刺激、迁移、分泌能力，可以最大化活化效应T细胞，同时抑制具有抑制效应的细胞。
直接将前DC在体外负载肿瘤抗原，然后回输患者体内，DC将抗原信息递给T细胞同时还能提供共刺激信号、细胞因子信号等，充分激发T细胞的免疫攻击。
2.Flt3L
Flt3L是主要的造血祖细胞生长和分化因子，能直接动员DC，尤其是交叉呈递的亚群cDC1。输入Flt3L并未直接改造DC，而是吸引大量DCs在肿瘤附近聚集，激发活化DC带来的杀肿瘤效应。
3.TLR激动剂
Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)家族是先天免疫系统高度保守的部分。TLRs的激活直接促炎细胞因子和介质的表达。TLR激动剂可以激活APC，增强T细胞对肿瘤新抗原的免疫力。
4.瘤内给药的溶瘤病毒
溶瘤病毒具有直接裂解肿瘤细胞、诱发并增强机体对肿瘤的特异性免疫应答、增强其他抗肿瘤药物效果等多种作用，其特异性强、不良反应小。
肿瘤疫苗的设计都紧紧围绕着“抗原”和“增强免疫反应”这两个议题开展，各类疫苗各有优劣。其中患者共有抗原肿瘤疫苗是研究最多的类型，推广前景好，但是面临着抗原靶点单一、抗原免疫原性弱、肿瘤抑制性微环境影响等因素，还需要进一步改良。
而个性化疫苗似乎可以很好克服抗原免疫原性弱的问题，但是随之而来的困境在于制作周期长、成本高昂、推广艰难。目前研究人员也试图组合这些疫苗策略，因此有必要了解一下最近一些备受瞩目的明星疫苗产品。
BNT111
在新冠疫情中美国mRNA疫苗巨头BioNTech大放异彩，疫情前这家公司致力于肿瘤疫苗研发，其中BNT111就是其主打产品之一。BNT111是一种纳米级脂质体mRNA疫苗，编码4种TAA：NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE，这4种抗原在90%以上的皮肤黑色素瘤中均有表达，且免疫原性高。
I期临床研究结果表明，针对不可切除的黑色素瘤患者，给与BNT111单药或联合PD-1抑制剂，显示出了良好的安全性和初步抗肿瘤效果。2021年11月BioNTech公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予BNT111快速通道资格，用于治疗晚期黑色素瘤。
（图2：疫苗设计，图片来源：Sahin, U. et al., An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma. NATURE 585 107 (2020).）
MICB-vax
主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）属于应激蛋白，在许多类型的人类肿瘤细胞中因DNA损伤而上调，但在正常细胞中表达水平很低或无法检测到，因此该指标在许多实体瘤上高水平表达。此种疫苗可同时调动T细胞和NK细胞，从而对肿瘤细胞起到杀伤作用。
由于表达MICA/B是肿瘤普遍的特点，因此针对此靶点的疫苗具有通用型。在动物模型中， MICB-vax对黑色素瘤细胞和淋巴瘤细胞效果明显，可有效抑制肿瘤转移、预防肿瘤复发，同时有较好的安全性。该疫苗有望进一步开展人体试验，获得更多患者疗效和安全性的证明。
NCT02956551
针对晚期复发肺癌患者的个体化新生抗原肽DC疫苗。这款疫苗由华西医院转化医学中心魏于全院士、丁振宇教授牵头研发，与其他DC疫苗相比，该疫苗显著缩短新生抗原筛选、多肽合成时间，并且依托强大的算法支持提高了抗原预测准确性。
此外，采取国际领先的DC细胞分离诱导术加快DC诱导效率，利用已搭建的平台优势提升合成新抗原肽的稳定性。该疫苗已经证明，在标准治疗方案失败的晚期肺癌患者中，具有较好的临床疗效。
目前该疫苗还尝试应用于具有高危复发因素的肝癌根治术患者，和免疫检查点抑制剂联合治疗的晚期肺癌患者。目前该项目仍在招募受试者，进行更多的优化和改良。
（图3：疫苗制备流程，图片来源：Ding, Z. et al., Personalized neoantigen pulsed dendritic cell vaccine for advanced lung cancer. Signal Transduct Target Ther 6 26 (2021).）
Teserpaturev
该疫苗是改变单纯疱疹病毒1型基因而制造的溶瘤病毒。注射的Teserpaturev感染癌细胞，在癌细胞内增殖，最终肿瘤溶解。Teserpaturev感染正常细胞也不会发挥增殖能力，对正常细胞几乎没有影响。即使出现了副作用，也可以通过抗疱疹病毒的药物阻止病毒进一步增殖。
除此之外，死亡的癌细胞中还会释放大量的抗原，激活体内的免疫系统。因此，该疫苗通过直接作用（感染和破坏癌症）和间接作用（激活体内的免疫系统）抗肿瘤。2021年6月，日本第一三共（Daiichi Sankyo）公司宣布，溶瘤病毒疫苗Teserpaturev已经获得日本厚生劳动省的批准，正式上市，用于治疗恶性胶质瘤。这是全球首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法。
肿瘤疫苗的风险与机遇
除了看到肿瘤疫苗给肿瘤治疗领域带来的希望，也要看到一些疫苗策略的局限性。与其他治疗策略相似，肿瘤疫苗也存在有效性不足和耐药的问题。为了产生免疫逃逸，肿瘤内部下调抗原表达、降低抗原递呈、改变抗原处理方式等等，这些都阻碍了T细胞识别抗原，同时肿瘤微环境中产生了强大的免疫抑制微环境，阻止可能被激活的效应细胞发挥作用。
这使得疫苗激活的T细胞即使到达肿瘤也可能杀伤能力有限，然而，重要的是通过这些机制的研究来打破阻碍疗效的壁垒。
首先，可以将肿瘤疫苗与传统疗法联合，使患者获得最大受益。其次，同样作为免疫策略的免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗都取得瞩目的成功，也有研究指出，将免疫治疗策略强强联合可以获得更好预期。
最后，肿瘤疫苗平台仍有潜力进一步优化，疫苗抗原早已不局限于单一抗原成分或者传统载体， DNA疫苗、RNA疫苗、细菌载体、病毒载体、新型纳米材料包裹等都取得了较好的效果。我们期待肿瘤疫苗可以推广给每一个患者的那一天。
摘自毕特博生物公众号
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