肿瘤和皮肤类器官的共培养

Simultaneous evaluation of anti-EGFR-induced tumor and adverse skin effects in a microfluidic human 3D co-culture model

肿瘤和皮肤类器官的共培养

Abstract

针对上皮生长因子受体(EGFR)的抗体疗法越来越多用于癌症治疗。然而，增加的肿瘤遏相关的比例众所周知的皮肤不良事件的严重程度。后者的预测目前还不可能传统的体外系统和限制在现有的实验动物模型。在这里,我们建立了一种重复剂量“药效”试验法同时生成安全性和有效性数据。因此，一种商用多器官芯片平台连接两个器官培养室适合于人类H292肺癌显微组织的微流控共培养和人类的全层皮肤等价物。反复剂量治疗抗EGFR抗体西妥昔单抗在肿瘤显微组织中显示促凋亡相关基因表达增加。同时，皮肤显微组织基底层的增殖角质形成细胞被清除，在生理皮肤细胞转换上显示关键的抑制作用。此外,抗体暴露调节了CXCL8和CXCL10的释放，反映了抗体处理后的模式变化病人。转移性肿瘤的环境与微型健康的结合有机型人体皮肤当量使这种“药效”试验成为一种理想的工具来评估EGFR抑制剂和其他有前景的肿瘤候选药物的治疗指数。

Introduction

人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是erbB受体家族的一员，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶受体在上皮、间质和神经元组织中表达。它是一个关键的监管机构器官稳态介导成体细胞的生理转换-增殖和分化。这受体在许多肿瘤中经常过度表达，如癌和胶质母细胞瘤并作为肿瘤治疗的首要目标。EGFR激活抑制剂，使用单克隆抗体或小分子抑制剂已经成功地建立起来，并且越来越多地用于一线或晚期癌症的治疗。然而，它的抑制主要引起不良反应的皮肤和肠道-器官最高生理细胞营业额。受体介导(EGFR)的不良皮肤反应导致剂量减少或停药限制了肿瘤治疗的有效性。

皮肤不良反应强度与疗效相关性的机制由于缺乏合适的分析方法，目前对肿瘤治疗的认识仍然很差。人类皮肤生物学与大多数实验室动物物种的差异很大，这妨碍了同时评估在体内动物研究的抗肿瘤作用和不良皮肤效应。标准的体外测定是有限的评估抗表皮生长因子受体反应在人类肿瘤模型或皮肤等效物，每个单独常规静态组织培养。因此，新型有效egfr抑制剂的临床前开发需要一个可靠的整体人体分析平台基于患者皮肤和肿瘤组织内稳态的靶标介导的有效性和安全性数据共培养。

微生理系统中人体显微组织的共培养(MPS;如body-on-a-chip)模拟器官交流和疾病进展的机制被越来越多地用于详细的时间研究药物的药理作用。第一个基于大鼠肺II型上皮细胞共培养的药物测试分析与H4IIE大鼠肝细胞或人HepG2/C3A肝细胞共同培养的细胞系为首次描述于2008年。从那时起，细胞种类的数量使用这种基于mps的悬浮液或单层共同文化已经大大增加了。此外，器官的复杂程度相当于在MPS平台从悬浮和单层培养改进到三维(3D)组织培养，更精确地模仿它们的人类对手第一个成功的例子是单一器官用于肺泡和各种皮肤替代物。后者已被改进为强大的商业可用多器官芯片(MOC)平台，其中人类皮肤活检可以共培养人类3D球形肝脏模型超过四周。随后，MOC共培养物的微流控通道可以整合MPS进入工业使用的路线图，并得到监管机构的认可最近，领先学术团体MPS技术的代表们概述了未来几十年的情况主要国家的供应商、大型行业和监管机构。密集的工业采用在药物开发周期内，这种基于MPS的试验适合不同的目的正在进行中。

我们建立了一种新的人肿瘤-皮肤共培养方法来评估抗egfr抗体对两者的影响肿瘤和人体皮肤组织，后者是靶标介导的部位对患者的不良影响。我们调查了重复暴露西妥昔单抗(商标:Erbitux®)对系统性行为的影响共培养和个体组织反应。我们在这里提出了一种基于mps的共培养试验，它有潜力为候选药物治疗窗口的评价提供平台。