基因治疗发展新局面及未来挑战

基因治疗作为有望一次性治愈基因缺陷类疾病的新兴疗法，其产业的广阔应用前景，近年来备受全球关注，许多国家及地方政府对基因治疗项目加大布局力度。我国的“十四五”规划明确指出，基因与生物技术作为未来产业，被明确为国家七大科技前沿攻关领域之一，同时，基因技术被列为需要提前谋划布局的前沿科技和产业变革领域。

基因治疗探索之路

基因治疗（Gene therapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，使正常基因纠正、补偿异常及病变的基因，从而解决其引发的疾病，进而达到治疗目的。在这个治疗过程中，包括了转基因等方面的技术应用，如将外源基因通过基因转移技术将其插入病人适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗基因缺陷导致的特定类型疾病。在过去的几十年里，基因治疗手段对遗传类疾病及肿瘤的临床治疗表现出了惊人的功效，从而引发社会公众对基因治疗技术的探索狂潮。

基因治疗的主要适应症和技术分支

2017年8月30日，美国FDA批准了诺华公司用于白血病的新基因疗法——Kymriah，该治疗方法通过将一种新的基因引入体内从而对抗白血病，并取得了良好的临床疗效，这也是美国FDA首次批准使用的基因疗法。基因治疗近些年来风头正盛，目前有超过2500个基因疗法正在全球各地开展临床试验，包括120多个关键的II/III期或III期临床研究。而关于基因治疗概念的首次提出，需追溯到20世纪70年代初。1970年，美国医生斯坦利· 科恩（Stanley Cohen）开展了一场未经批准的临床治疗，他试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症。虽然该尝试以失败告终，但时至今日，它仍作为一个不可动摇的依据被现今生物医药领域内的科研人员高度依赖着。

1972年弗里德曼和罗布林在《科学》杂志上发表了一篇题为“人类遗传病的基因治疗”的论文，提出了“引入一个正常的基因来取代一个突变基因的”的技术方法；Martin Cline于1980年进行了第一次修改人类DNA的尝试，并在1989年5月进行了美国国立卫生研究院批准的第一次成功的人类核基因转移；1990年9月，在法国安德森开展了第一次治疗用途基因转移以及人类DNA首次直接插入核基因组试验，这被业界认为能够治愈许多遗传疾病的治疗方法。

基因治疗技术的流程工艺图

基因治疗发展格局

在基因治疗的发展历程中，虽然最初是由国外科研人员开发并展开相关研究，但世界上首个基因治疗产品则出现在中国。中国早在1991年对B型血友病患者展开了世界上第二次基因治疗临床试验，并于2003年获批了世界上第一个基因治疗产品“今又生（Gendicine）”。随后在约20年的时间里，中国在基因疗法领域方面做出了不断的努力，针对的适应症有A/B型血友病、β-地中海贫血症、转移性非小细胞肺癌、食道癌、Leber遗传性视神经病变(LHON)、自身免疫性缺陷疾病以及多种癌症。

中国基因治疗技术发展简史

对比传统药物治疗手段，基因治疗技术兼具研发和临床的优势，让一些现有的、常规疗法不能解决的罕见病从根本上治愈显得更有希望。它主要通过以下三种机制发挥作用：基因替换、基因抑制、基因导入。

基因替换：将致病基因替换成该基因的健康拷贝。

基因压制：使无法正常工作的致病基因失活。

基因导入：将一种新的或经过修饰的基因引入人体，实现治疗疾病的效果。

根据临床数据统计，25%的生理缺陷、30%的儿童疾病和60%的成年人疾病都是由遗传因素引起的。人体作为一个复杂的平衡系统，每一个基因都直接或者间接地通过复杂的基因相互关联，对机体的正常功能产生了决定性影响。而基因治疗作为新兴的分子生物学手段，对患者基因进行编辑或改造，目前它的模式主要有两种：“体外”治疗和“体内”治疗。两者各有所长，但大多数临床试验应用更趋向选择“体外”治疗的方式。与“体内”治疗相比，“体外”治疗的优势主要表现在技术难度较小、对载体的要求较低、安全性更高和更符合伦理要求等几个方面。然而，“体外”治疗也存在很大的局限性，主要表现为候选细胞种类有限、难以长期保持移植细胞功效等。

基因疗法是当代生命科学中最有前途的热点之一，是未来医学的希望。近年来，不少科研学者对基因疗法领域展开研究并获得相对可观的成果。

2022年5月24日，美国罗格斯大学朱桦教授、抗衰老公司 BioViva 的CEO Elizabeth Parrish，以及哈佛大学 George Church 教授作为共同通讯作者，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为“New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension” 的研究论文[1]。

该项研究结果显示，使用巨细胞病毒（CMV）作为基因递送载体，通过鼻内吸入或注射的方式，对小鼠进行 TERT 基因治疗或 FST 基因治疗，都能够显著改善衰老相关生物标志物的表达水平，从而将小鼠寿命延长约40%，而且还没有增加致癌风险等副作用。这项研究如果将来转化应用到人类，将有望大幅缓解人口老龄化带来的压力和负面影响。

近年来，作为新的临床治疗手段，基因治疗技术也显著地影响着制药业的发展方向。截至2022 年2 月，全球共有37 款基因治疗药物获批上市，从1998 年到2022 年2月，全球基因治疗药物获批上市的数量逐年增加。

基因治疗未来挑战

我国基因疗法领域内的技术和产品同步发展，然而基于基因治疗的产业链仍不成熟和完善，上中游产业仍存在大量难关亟需突破。但在伦理道德及法治规范的层面，中国基本形成了与基因疗法技术以及行业发展相适应相协调的全面监管政策。

中国现行的基因治疗监管规范

在基因治疗技术中，尤其是外源基因的“递送系统”，大量采用着慢病毒和腺病毒，这涉及到这些递送病毒的复杂结构，在产业化发展和具体治疗药物的量化生产过程中，需充分考虑递送病毒的特性，并对各种产业化条件进行模索，从而建立一套完整的基因治疗质量标准，从而高效、合规、安全、经济的完成基因治疗技术的产业化进程。毫无疑问，这是一项非常有挑战性的工作。此外，一些基因治疗技术的基础研究工作仍然不够透彻，基因治疗手段的安全性和有效性仍有待商榷。再者，对于患有罕见病的患者来说，基因治疗作为新型的治疗手法，治疗费用高昂，已经上市的基因治疗产品市场售价有的高达数百万甚至上千万，能承担如此高昂治疗费用的患者只有极少数。

随着近年来Luxturna、Zolgensma、Zynteglo等基因疗法的不断获批上市，全球基因治疗临床试验规模也在持续扩大。不过，随着基因治疗产品逐渐从实验室、从临床走向应用市场，相关的技术端、产业端、临床端及支付端的问题也逐渐凸显，成为制约创新技术发展的困境。从全球范围来看，基因治疗在经历了十多年的行业大整改之后刚刚进入快速发展的阶段，其在国内外的差距要小于其他传统医药领域，国内企业仍拥有后来居上的潜力。可幸的是，我们正处在医药行业的创新步伐加快的时代，基因疗法对患者的康复产生了深远的影响。对于患者来说，基因疗法有可能完全颠覆现有的传统治疗手段，为遗传罕见病及肿瘤患者提供了单次治愈的希望。我们坚信，在未来有朝一日，基因治疗的前景将慢慢兑现，为大众的健康保障带来更多福祉！

参考文献：

[1]Jaijyan DK, Selariu A, Cruz-Cosme R, Tong M, Yang S, Stefa A, et al. New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022;119(20):e2121499119.

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