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高尿酸血症模型
hyperuricemia, HUA
  • 112758
  • 百奥动物
  • 江苏省南通市
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  • 2024-01-23 16:42:10

百奥赛图江苏基因生物技术有限公司

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  • 英文名称
  • hyperuricemia, HUA
  • 关键词
  • 高尿酸血症疾病模型高尿酸肾病小鼠模型

高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)是由嘌呤代谢紊乱引起的慢性代谢性疾病。在人体内,嘌呤的最终代谢产物是尿酸,通过肾脏和肠道排泄(图1)。体内尿酸生成过多和(或)排泄不足都可导致高尿酸血症。正常饮食状态下,非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L,女性高于360μmol/L,即称为高尿酸血症[1]

尿酸升高是通风、关节炎、肾结石、糖尿病、冠心病、高血压、脑卒中等疾病的风险因子。随着人们生活水平的提高,高尿酸血症已逐渐成为三高(高血脂、高血糖、高血压)之后的第四高。

啮齿类动物在体内表达尿酸酶(uricase或urate oxidase, UOX)。该酶可将尿酸分解为尿囊素(allantoin)排出体外。有趣的是,人类在进化的过程中,UOX基因沉默失活,于是人患高尿酸血症的风险也大大增加。

 

 

图1. 嘌呤代谢及尿酸排出[2,3]

XO: xanthine oxidase, XDH: xanthine dehydrogenase,

两者统称为XOR (xanthine oxidoreductase)

对于高尿酸血症患者,建议限制动物性高嘌呤食物(如动物内脏、海产品等)的摄入,多食用新鲜蔬菜。此外,共有以下几类HUA药物获批上市[4]

1、抑制尿酸生成药物

如XO抑制剂-别嘌醇(Allopurinol)和非布司他(Febuxostat);

2、促尿酸排泄药物

如苯溴马隆(Benzbromarone),通过抑制肾小管对尿酸的重吸收来促进尿酸从肾排泄;丙磺舒(probenecid)

3、重组尿酸酶

rasburicase、pegloticase

为了助力HUA新药的临床前药理药效评估,百奥动物开发出两类HUA疾病小鼠模型,分别是

1)遗传诱导模型:B-Uox KO mice;

2)环境诱导模型:PO、PO+腺嘌呤及饮食诱导模型


B-Uox KO mice

品系名称:C57BL/6-Uoxtm1/Bcgen

背景:C57BL/6

货号:112758

用western blot检测纯合B-Uox KO mice中的Uox蛋白表达。收集C57BL/6 WT小鼠和纯合B-Uox KO小鼠的肝、肾、肺、脾、心、脑,并做western blot分析。Uox并未在纯合B-Uox KO mice中检出。

体内药效验证。将小鼠分为4组(雄性、5周龄、n=3-5/组),并给纯合B-Uox KO mice含有别嘌醇的饮用水。结果显示,与C57BL/6(WT)小鼠相比,纯合B-Uox KO mice的血清尿酸含量显著升高,用别嘌醇治疗后,血清尿酸含量显著降低。


环境诱导HUA模型

PO诱导的急性HUA小鼠模型。PO处理后2小时测量血清尿酸含量。每组5只小鼠。数值=平均值±SEM。***p<0.001, ****p<0.0001。PO是Potassium Oxonate氧嗪酸钾,尿酸酶抑制剂。

PO+腺嘌呤诱导HUA小鼠模型。A)造模后血清尿酸含量;B)用药后血清尿酸含量。每组6只小鼠。数值=平均值±SEM。****p<0.0001。

用含有3% PO和2%尿酸的特殊饮食诱导HUA小鼠模型。(A-B)造模过程中小鼠体重和血清尿酸含量;(C-D)用药5天或7天后,小鼠体重和血清尿酸含量。每组6-9只小鼠。数值=平均值±SEM。**P <0.01,****P <0.0001。

此外,百奥动物还研发了XDH人源化小鼠B-hXDH mice plus(货号112642),可用于对靶向XDH的药物进行药理药效评估。由于B-hXDH mice plus将人XDH的5'UTR和人3'UTR区域也进行了人源化,所以该小鼠同样适用于评价靶向XDH基因调节区域的核酸药物进行药理药效评估。

参考资料:

1. Borghi, Claudio et al. “Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk: 2021 update.” Cardiology journal vol. 28,1 (2021): 1-14. doi:10.5603/CJ.a2021.0001

2. Lu, J., Dalbeth, N., Yin, H. et al. Mouse models for human hyperuricaemia: a critical review. Nat Rev Rheumatol 15, 413–426 (2019). https://doi.org/10.1038/s41584-019-0222-x

3. Noma, Kensuke et al. “Is Serum Uric Acid a Biomarker, but not a Mediator in Patients With Lifestyle and Cardiovascular Diseases?.” International heart journal vol. 58,4 (2017): 467-469. doi:10.1536/ihj.17-301

4. George C, Leslie SW, Minter DA. Hyperuricemia. [Updated 2023 Oct 14]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459218/

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