高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）是由嘌呤代谢紊乱引起的慢性代谢性疾病。在人体内，嘌呤的最终代谢产物是尿酸，通过肾脏和肠道排泄（图1）。体内尿酸生成过多和（或）排泄不足都可导致高尿酸血症。正常饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症^[1]。

尿酸升高是通风、关节炎、肾结石、糖尿病、冠心病、高血压、脑卒中等疾病的风险因子。随着人们生活水平的提高，高尿酸血症已逐渐成为三高（高血脂、高血糖、高血压）之后的第四高。

啮齿类动物在体内表达尿酸酶（uricase或urate oxidase, UOX）。该酶可将尿酸分解为尿囊素（allantoin）排出体外。有趣的是，人类在进化的过程中，UOX基因沉默失活，于是人患高尿酸血症的风险也大大增加。

 

 

图1. 嘌呤代谢及尿酸排出^[2,3]

XO: xanthine oxidase, XDH: xanthine dehydrogenase，

两者统称为XOR (xanthine oxidoreductase)

对于高尿酸血症患者，建议限制动物性高嘌呤食物（如动物内脏、海产品等）的摄入，多食用新鲜蔬菜。此外，共有以下几类HUA药物获批上市^[4]：

1、抑制尿酸生成药物

如XO抑制剂-别嘌醇（Allopurinol）和非布司他（Febuxostat）；

2、促尿酸排泄药物

如苯溴马隆（Benzbromarone），通过抑制肾小管对尿酸的重吸收来促进尿酸从肾排泄；丙磺舒（probenecid）

3、重组尿酸酶

rasburicase、pegloticase

为了助力HUA新药的临床前药理药效评估，百奥动物开发出两类HUA疾病小鼠模型，分别是

1）遗传诱导模型：B-Uox KO mice；

2）环境诱导模型：PO、PO+腺嘌呤及饮食诱导模型

B-Uox KO mice

品系名称：C57BL/6-Uox^tm1/Bcgen

背景：C57BL/6

货号：112758

用western blot检测纯合B-Uox KO mice中的Uox蛋白表达。收集C57BL/6 WT小鼠和纯合B-Uox KO小鼠的肝、肾、肺、脾、心、脑，并做western blot分析。Uox并未在纯合B-Uox KO mice中检出。

体内药效验证。将小鼠分为4组（雄性、5周龄、n=3-5/组），并给纯合B-Uox KO mice含有别嘌醇的饮用水。结果显示，与C57BL/6（WT）小鼠相比，纯合B-Uox KO mice的血清尿酸含量显著升高，用别嘌醇治疗后，血清尿酸含量显著降低。

环境诱导HUA模型

PO诱导的急性HUA小鼠模型。PO处理后2小时测量血清尿酸含量。每组5只小鼠。数值=平均值±SEM。***p<0.001, ****p<0.0001。PO是Potassium Oxonate氧嗪酸钾，尿酸酶抑制剂。

PO+腺嘌呤诱导HUA小鼠模型。A）造模后血清尿酸含量；B）用药后血清尿酸含量。每组6只小鼠。数值=平均值±SEM。****p<0.0001。

用含有3% PO和2%尿酸的特殊饮食诱导HUA小鼠模型。（A-B）造模过程中小鼠体重和血清尿酸含量；（C-D）用药5天或7天后，小鼠体重和血清尿酸含量。每组6-9只小鼠。数值=平均值±SEM。**P ＜0.01，****P ＜0.0001。

此外，百奥动物还研发了XDH人源化小鼠B-hXDH mice plus（货号112642），可用于对靶向XDH的药物进行药理药效评估。由于B-hXDH mice plus将人XDH的5'UTR和人3'UTR区域也进行了人源化，所以该小鼠同样适用于评价靶向XDH基因调节区域的核酸药物进行药理药效评估。

参考资料：

1. Borghi, Claudio et al. “Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk: 2021 update.” Cardiology journal vol. 28,1 (2021): 1-14. doi:10.5603/CJ.a2021.0001

2. Lu, J., Dalbeth, N., Yin, H. et al. Mouse models for human hyperuricaemia: a critical review. Nat Rev Rheumatol 15, 413–426 (2019). https://doi.org/10.1038/s41584-019-0222-x

3. Noma, Kensuke et al. “Is Serum Uric Acid a Biomarker, but not a Mediator in Patients With Lifestyle and Cardiovascular Diseases?.” International heart journal vol. 58,4 (2017): 467-469. doi:10.1536/ihj.17-301

4. George C, Leslie SW, Minter DA. Hyperuricemia. [Updated 2023 Oct 14]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459218/