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BAFF人源化小鼠
B-hBAFF mice
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  • 2022-08-26 14:46:56

百奥赛图江苏基因生物技术有限公司

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  • 英文名称
  • B-hBAFF mice
  • 别名
  • TNFSF13B、CD257
  • 关键词
  • B细胞激活因子TNFSF13BCD257BAFF

自身免疫性疾病,是机体免疫系统出现异常,自身抗体或自身效应淋巴细胞攻击正常细胞导致的自身组织器官损伤性疾病。自身免疫性疾病有100多种,位于心血管疾病和肿瘤之后的第三类主要疾病。B细胞作为自身免疫性疾病最重要的效应细胞之一,靶向B细胞相关靶点药物的开发是各大药企热衷的治疗领域之一。

 

BAFF靶点介绍

B细胞激活因子BAFF(也称为TNFSF13B、CD257)作为一种关键的B细胞生存因子,属于肿瘤坏死因子(TNF)配体家族成员,有可溶型和膜结合型两种形式。BAFF在包括单核细胞、树突细胞和骨髓基质细胞在内的各种细胞类型上均有表达,其受体有3种:TNFRSF13B/TACI(跨膜激活因子和钙调节因子、亲环蛋白配体作用因子), TNFRSF17/BCMA(B细胞成熟抗原),TNFRSF13C/BAFFR(B细胞激活因子受体)。BAFF通过与其受体的结合在支持B细胞的存活和增殖、调节类别转换重组以及自身免疫性B细胞的选择等方面发挥关键作用;此外,有研究发现BAFF也能促进T细胞的活化、增殖和分化。

 

图1. BAFF与其受体的互作[1]

 

BAFF参与了人类许多自身免疫性疾病的发病机制,在系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、IgA肾病、Sjögren’s综合征和类风湿关节炎等患者的血清中检测到BAFF的浓度水平升高。其中,系统性红斑狼疮(SLE)是一种临床表现为多系统损害症状的慢性系统性自身免疫疾病,它的发病机制复杂,包括自身反应性T细胞与B细胞的增殖活化,多种自身致病性抗体的产生,细胞因子分泌及其受体表达异常等。目前,用于治疗SLE的上市药物只有两种,分别是贝利尤单抗(Belimumab)和泰它西普(Telitacicept)。

 

图2. 系统性红斑狼疮的免疫发病机制(注:BAFF又称为BLyS)[2]

 

贝利尤单抗

贝利尤单抗(Belimumab,商品名:倍力腾)是一种特异性识别和抑制BAFF生物活性的人源性单克隆抗体,能显著降低循环B细胞水平。

B细胞耐受性的丧失在SLE的发生和维持中起着关键的病理作用,靶向B细胞的产生、相互作用和功能性治疗被认为是一种有前途的新策略。

 

贝利尤单抗是当前唯一同时获得FDA和CDE批准的新药。

1、2000年10月,HGS和Cambridge Antibody Technology(CAT)达成合作,共同开发针对BLyS的单克隆抗体。最终在2003年得到了以高亲和力结合BLyS的人源单抗“LymphoStat B”,即后来的Belimumab。

2、2006年8月,HGS和GlaxoSmithKline(GSK)达成了一项共同开发和商业化Belimumab的协议。根据协议,GSK协助HGS进行Belimumab的临床试验,两家公司平分临床试验的成本及之后产品销售获得的利润。

3、2019年7月,贝利尤单抗在中国获批上市,全球首个且目前唯一治疗SLE的生物制剂Belimumab在华获批,开启了SLE临床治疗的新篇章。 

4、2020年12月,贝利尤单抗正式获得国家药品监督管理局批准,通过谈判纳入了2020版国家医保目录,用于治疗儿童SLE,意味着贝利尤单抗成为中国覆盖5岁及以上儿童及成人SLE治疗的生物制剂。

图3. 贝利尤单抗产品图(来源于百度图片搜索)

 

泰它西普

泰它西普(Telitacicept,商品名:泰爱)是一种TACI-Fc融合蛋白,由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子(TACI)受体的胞外域以及人免疫球蛋白G(IgG)的可结晶片段(Fc)域构成。

泰它西普靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子:B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL),能够有效降低B细胞介导的自身免疫应答,达到治疗自身免疫疾病的目的。

 

泰它西普目前仅被CDE批准用于治疗8分以上的SLE患者

1、2010年荣昌生物向国家药监局申报临床试验,并于2011年获得I期临床试验批件。

2、2012年在北京协和医院完成I期临床试验,2013年获国家食品药品监督管理总局Ⅱ、Ⅲ期临床试验批件。

3、2019年11月,泰它西普的新药上市申请正式获得CDE承办受理,并于12月以具有明显治疗优势创新药纳入优先审评审批。

4、2021年3月,泰它西普正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗SLE,标志着荣昌生物迎来了首个正式进入商业化阶段的产品。

图4. 泰它西普产品及结构图(来源于荣昌生物官网)

 

根据科睿唯安数据库检索发现,除了以上两种上市药物以外,还有多款相关药物处在临床研究阶段。

表1.药物研究进展(部分)

 

BioMice百奥动物自主开发了人源化B-hBAFF mice、B-hBAFFR mice 助力药物研发。

 

B-hBAFF mice

基本信息

 

蛋白表达分析

用ELISA方法对野生型(WT)小鼠和B-hBAFF小鼠进行BAFF种特异性表达分析。采集WT小鼠(+/+)和杂合子B-hBAFF小鼠(H/+)的血清,用种特异性BAFF ELISA试剂盒进行ELISA分析。小鼠BAFF在WT小鼠和杂合B-hBAFF小鼠中均可检测到,人BAFF在杂合B-hBAFF小鼠中可检测到。

 

B-hBAFFR mice

基本信息

蛋白表达分析

流式细胞术分析B-hBAFFR纯合小鼠中种特异性BAFFR的表达情况。分别取WT小鼠(+/+)和纯合B-hBAFFR小鼠 (H/H)的脾细胞,用种特异性抗BAFFR抗体进行流式细胞术分析。小鼠BAFFR在WT小鼠中检测到,人BAFFR只在纯合B-hBAFFR中能检测到,WT小鼠中无法检测到。

更多验证数据信息,正在开展中,敬请关注。

 

参考资料

[1]. Samy E ,  Wax S ,  Huard B , et al. Targeting BAFF and APRIL in systemic lupus erythematosus and other antibody-associated diseases[J]. International Reviews of Immunology, 2017.

[2]. Espinosa G ,  Cervera R . Belimumab: a BLyS-specific inhibitor for the treatment of systemic lupus erythematosus.[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2012, 91(12):143

[3]. https://www.gsk.com/en-gb/search/?q=belimumab&p=5.

[4]. http://www.remegen.cn/index.php?v=show&cid=68&id=113.

 

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