一般来说，体检报告里的血脂检查包含4个检测指标，即甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。其中，LDL-C被人们所熟知为“坏胆固醇”，LDL也是目前动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）药物的主要作用靶点。然而，近年来，人们发现，Lp(a)【Lipoprotein(a)，脂蛋白(a)】是独立于LDL的ASCVD风险因素。即使LDL-C保持在较低水平，Lp(a)水平升高也会增加心血管事件的风险。

Lp(a)结构与LPA多态性

Lp(a)主要在肝脏合成，由脂质和蛋白质两部分组成（图1）：脂质部分主要是位于核心部位的LDL样微粒；蛋白质部分则位于外周，由两种载脂蛋白【Apo(a)和ApoB100】通过二硫键连接而成。

图1. Lp(a)结构¹

Apo(a)蛋白由LPA基因编码，由KIV1-10结构域、KV结构域和蛋白酶样结构域组成。其中KIV2具有拷贝数多态性（1到>40拷贝），所以LPA也成为人类基因中多态性最高的基因之一。KIV2拷贝数越少，Apo(a)肽链越短，合成速度越快，血浆Lp(a)水平越高。人群中Lp(a)水平差异极大，可达到1000倍以上，主要取决于LPA基因多态性，几乎不受年龄、体重、饮食、运动和传统降脂药物的影响。

Lp(a)与心血管疾病关联

Lp(a)与动脉粥样硬化、血栓、主动脉瓣钙化风险增加有关。目前尚未确定引起心血管疾病风险的Lp(a)阈值，但一般以50mg/dL为界。据统计，全球有14亿人Lp(a)高于50mg/dL。

尽管Lp(a)水平升高常见，但缺乏针对性治疗药物。他汀类可有效降低LDL-C，而对Lp(a)效果不明确，甚至有证据显示其可增加Lp(a)水平。烟酸及PCSK9抑制剂可一定程度降低Lp(a)水平，但降幅仅为20%~30%。鉴于Lp(a)水平呈高度偏态分布（图2），心血管病患者的Lp(a)水平可能很高，20%~30%的降幅往往不足以使患者达标。

图2. 人群中Lp(a)血浆水平分布²

降Lp(a)药物研发

当下，针对Lp(a)的药物研发主要集中在小核酸领域，通过皮下注射ASO或siRNA，来降低LPA的基因表达（图3）：

ASO（antisense oligonucleotides）是短的单链反义核苷酸分子（18~30nt），可靶向特定的RNA，形成双链导致其降解。

siRNA（small interfering RNA）是短的双链RNA分子，可与RNA诱导沉默复合体（RISC，RNA-induced silencing complexes）形成复合物来裂解互补的mRNA序列。

图3. 降Lp(a)药物的作用机制¹

进展较快的降低Lp(a)的在研药物有：

Pelacarsen（TQJ230）

ASO药物，通过GalNAc递送系统，进入肝细胞。目前正在进行HORIZON关键性临床III期试验，完成入组8325受试者，预计数据将于2025年公布。II期临床研究显示80mg/月的给药剂量可将98%的病人的LP(a)水平降到50 mg/dL以下3。

该药物由Ionis Pharmaceuticals研发，并于2019年授权给诺华进行全球独家开发、生产和商业化。2023年双方进一步加深合作，开发下一代LP(a)疗法，Ionis将从诺华获得6000万美元的预付款。

Olpasiran（AMG 890）

siRNA药物。OCEAN(a)-DOSE（NCT04270760）针对281例LP(a)浓度高于60mg/dL的ASCVD患者的II期临床研究显示，在36周时，≥75 mg剂量、Q12W频次的olpasiran可使患者LP(a)水平降低>95%4。

Amgen于2016年9月29日从Arrowhead引进该药物，交易包括3500万美元首付款、2150万美元股权投资，以及最高6.17亿美元的后续里程碑、选择权款项。

Lepodisiran（LY3819469）

长效siRNA药物，由礼来研发。2024年3月启动临床III期试验（NCT06292013），计划入组12500例患者，预计2029年3月完成。2022年底，该药物在中国获批进入临床。临床I期研究表明，单次注射608 mg可使患者LP(a)水平降低94%并维持1年5。

Zerlasiran（SLN360）

siRNA药物，由Silence Therapeutics研发。II期临床试验（ALPACAR-360）的初步数据显示，300 mg Q16W或Q24W，450 mg Q24W的剂量在36周时，可将中位LP(a)水平降低≥90%6。

Muvalaplin

LP(a)小分子抑制剂，由礼来研发，是目前唯一一款口服LP(a)药物。该药物结合apo(a)的KIV7和KIV8，进而阻止apo(a)和apoB100结合。I期临床试验显示，持续14天每日口服Muvalaplin可将血液中LP(a)水平最多降低65%，无显著的不良反应7。

体内基因编辑疗法

使LP(a)基因失活，具有一次性治疗的潜力。

2023年6月，礼来支付6000万美元首付款与Verve达成合作开发，交易总额超5亿美元8。

国内的Lp(a)药物研发尚处于临床前阶段。
为助力Lp(a)药物研发，百奥动物自主研发了LPA人源化小鼠模型，可高表达人LPA蛋白，用于Lp(a)药物的体内药效评估。

B-hLPA mice

品系名称：C57BL/6-Gt(ROSA)26Sor^{tm1(LPA) Bcgen}/Bcgen

背景：C57BL/6

货号：112723

该小鼠携带人LPA基因的完整编码区。

B-hLPA小鼠的种属特异性Apo(a)的ELISA蛋白表达分析。取7周龄野生型C57BL/6小鼠（+/+），杂合B-hLPA mice (H/+)和纯合B-hLPA mice (H/H)血清进行分析。结果表明只能在杂合和纯合B-hLPA mice中检测到人Apo(a)的表达，野生型小鼠中检测不到。

 

杂合B-hLPA mice对olpasiran类似物响应引起的血浆Apo(a)水平变化。如图所示，olpasiran类似物单次给药降低了杂合B-hLPA小鼠的Apo(a)浓度（A），实现了比基线（B）高达80%以上的降低。说明该小鼠可用于临床前药效评估。

B-hLPA mice plus

品系名称：C57BL/6-Gt(ROSA)26Sor^{tm2(LPA)Bcgen}/Bcgen

背景：C57BL/6

货号：112845

该小鼠携带人LPA基因的完整编码区及UTR区。

B-hLPA mice plus小鼠的种属特异性Apo(a)的ELISA蛋白表达分析。在杂合B-hLPA mice plus (H/+)（n=3，雌性，6周龄）中可检测到人Apo(a)的表达。

未来，我们还将开发LPA和APOB双人源化小鼠。

参考资料：

1. Tasdighi, Erfan et al. “LP(a): Structure, Genetics, Associated Cardiovascular Risk, and Emerging Therapeutics.” Annual review of pharmacology and toxicology vol. 64 (2024): 135-157. doi:10.1146/annurev-pharmtox-031023-100609

2. Nordestgaard, Børge G et al. “Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status.” European heart journal vol. 31,23 (2010): 2844-53. doi:10.1093/eurheartj/ehq386

3. Tsimikas, Sotirios et al. “Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease.” The New England journal of medicine vol. 382,3 (2020): 244-255. doi:10.1056/NEJMoa1905239

4. https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/08/amgen-presents-late-breaking-phase-2-olpasiran-data-at-esc-2023

5. Nissen, Steven E et al. “Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial.” JAMA vol. 330,21 (2023): 2075-2083. doi:10.1001/jama.2023.21835

6. https://www.businesswire.com/news/home/20240313160113/en/Silence-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-36-Week-Data-from-Ongoing-Phase-2-Study-of-Zerlasiran-in-Patients-with-High-Lipoprotein-a

7. Nicholls, Stephen J et al. “Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial.” JAMA vol. 330,11 (2023): 1042-1053. doi:10.1001/jama.2023.16503

8. https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-establishes-global-collaboration-lilly-advance-verves-vivo