JCO Precision Oncology | 基于ctDNA的微小残留病灶检测可作为结直肠癌预后的生物标志物
结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是最常见的癌症类型之一，也是癌症相关死亡的重要原因。目前，大多数CRC病例的治疗标准是化疗结合手术切除残留部分，并可能进行术后辅助治疗，但只有少数患者能够实现治愈或长期生存受益。数据显示，约50%的CRC患者会在术后复发，复发主要由术后微小残留病灶（Minimal or molecular Residual Disease, MRD）引起。
已有研究表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）在MRD评估、监测复发和治疗反应等方面有重要的临床应用价值。在一系列检测方法中，数字液滴PCR已被广泛用于ctDNA突变检测。但在转移性CRC患者中，数字液滴PCR仅适用于肿瘤中存在特异突变的患者，且这种方法的敏感性较低。这使得ctDNA作为转移性CRC患者预后生物标志物在MRD检测和预测疾病进展等方面的临床应用相关研究一直受到限制。
近日，意大利威尼托肿瘤研究所研究团队在JCO Precision Oncology杂志发表了题为“Detection of Molecular Residual Disease Using Personalized Circulating Tumor DNA Assay in Patients With Colorectal Cancer Undergoing Resection of Metastases”的研究文章。研究结果显示，ctDNA检测可用于转移结直肠癌患者手术治疗后的MRD检测、临床预后评估以及协助下一步治疗决策的实施。
文章发表在JCO Precision Oncology
主要研究内容
该研究报告了前瞻性临床试验PREDATOR的结果。研究人员跟踪了112例进行手术切除的直肠癌转移患者。其中部分患者只接受了手术治疗，还有约40%的患者根据主治医生的建议接受了全身化疗。
研究人员对来自112例患者的192份血浆样本进行ctDNA分析，血浆样本采集的时间点包括第一次纳入研究的时间点、疾病进展并具有放射学证据时以及末次随访时。中位随访时间为10.7个月，其中73.2%的患者的疾病出现了进展。
图1. 试验设计流程图，图片来源：JCO Precision Oncology
术后ctDNA状态可用于患者预后预测
研究团队在术后辅助化疗开始之前收集了患者血浆进行ctDNA检测。结果显示，61例患者（54.5%）为MRD阳性，51例（45.5%）为MRD阴性。在该时间点，ctDNA检测MRD的灵敏度为72%，特异性93.3%。其中，出现疾病进展的MRD阳性患者，中位生存时间为3.16个月。随访数据显示，与MRD阴性患者相比，MRD阳性与无病生存期（DFS）、总生存期（OS）的降低显著相关。
图2. ctDNA检测结果及生存期分析，图片来源：JCO Precision Oncology
最终实验数据显示，MRD阴性组中患者存活率为96%，MRD阳性组中患者存活率为52.4%。同时，多因素分析结果显示，与其他临床病理因素相比，基于ctDNA的MRD状态是与DFS相关的最重要的预后因素。
图3.术后患者无病生存率的多因素分析，图片来源：JCO Precision Oncology
ctDNA联合分析可有效预测患者的预后
研究人员对来自两个时间点的ctDNA检测结果进行了联合分析。在两个时间点ctDNA均为阳性或在第二个时间点转为阳性的患者被归入ctDNA阳性组（n = 45）；在两个时间点ctDNA阴性或在第二个时间点转阴性的患者被归类为ctDNA阴性组（n = 35）。由于该队列中，部分患者术后接受了全身治疗（n = 30/80），可能会影响ctDNA检测结果，所以研究团队单独分析了50例未接受全身治疗的患者。这50例患者中，共有35例出现了进展，其中32例ctDNA阳性，检测敏感性为91.4%，特异性为93.3%。此外，ctDNA阳性患者在未接受全身治疗的情况下，DFS明显降低；ctDNA阴性患者在随访的50个月中存活率100%。
图4. ctDNA联合分析及其与生存期的关联，图片来源：JCO Precision Oncology
CEA与ctDNA的比较
在55例同时具有ctDNA和术后CEA检测结果的患者中，研究人员比较了CEA和基于ctDNA的MRD状态。分析结果表明，CEA对DFS没有预测作用，采用个性化ctDNA的检测结果与疾病进展显著相关，MRD阳性患者在术后的DFS明显低于MRD阴性患者。
图5. CEA与ctDNA的比较分析，图片来源：JCO Precision Oncology
对于发生疾病进展的患者 (n = 13)，研究人员比较了基于新一代测序技术的个性化ctDNA检测、数字液滴PCR和CEA三种检测方法的性能。结果发现，利用个性化ctDNA检测进行MRD评估在识别复发时最敏感，敏感性为84.6%，CEA和数字液滴PCR的敏感度分别为46%和38.4%。
图6. 不同检测方法比较分析，图片来源：JCO Precision Oncology
结语
在术后监测期间，CRC患者常规检查、定期CT检查和癌胚抗原（CEA）水平监测是必要的护理手段。但这些方法都存在很大的局限性，例如CT只能发现比较明显的病变，在检测复发性转移性疾病方面敏感性欠佳。由于CEA水平会在化疗中反常增加，因此，对于发生转移的CRC患者，迫切需要更好的预后生物标志物，以帮助改善患者的预后。同时，可靠的预后生物标志物有助于更好地分层患者，并根据他们的个体风险制定个性化的治疗策略。
研究团队认为，该研究证明个性化ctDNA检测是一个敏感的预后生物标志物，可以用于指导结直肠癌患者的临床治疗决策。总的来说，使用该检测可对结直肠癌患者的治疗方案进行量身定制，包括对病情进展的患者进行额外治疗，对ctDNA阳性但尚未进展的患者进行更积极的随访，并提供早期治疗干预的机会。
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