JAMA Oncology | 特异性高达97.5％！基于血液循环miRNA的液体活检方法有助于肺癌早期检测
近年来，液态活检作为新兴的检测技术在癌症早期检测、诊断和治疗监测方面提供了重要的助力。血液中的生物分子可能具有很高的敏感性和特异性，如ctDNA、microRNA等，可在液体活检中发挥重要作用。
microRNA（miRNA）是一类广泛存在的长度约22 nt的非编码单链RNA，参与基因表达调控。异常表达的miRNA在肺癌发生、发展中具有重要调控作用。那么血液中的miRNA特征是否可以区分临床肺癌患者与非肺癌患者呢？
近日，由德国萨尔兰大学Andreas Keller领导的研究团队针对这一问题进行了回顾性队列研究。该队列研究分析了3046名个体血液样本中的全基因组miRNA图谱，发现miRNA特征识别肺癌患者与非肺癌患者的准确率为91.4％，灵敏度为82.8％，特异性为93.5％；识别早期肺癌患者的准确率为95.9％，灵敏度为76.3％，特异性为97.5％。表明miRNA作为生物标志物具备改善有症状肺癌患者检测的潜力，或可作为微创性肺癌检查的组成部分，补充影像学、痰细胞学检查和活检检查，以帮助患者实现更好的治疗选择和改善患者预后。3月5日，相关研究成果发表在JAMA Oncology，文章题为“Evaluating the Use of Circulating MicroRNA Profiles for Lung Cancer Detection in Symptomatic Patients”。
研究人员公招募了3,046名参与者，其中包括肺癌患者、非肿瘤性肺病患者、非肺部疾病患者和健康对照个体。同时，由于研究人员希望能够确定一般肺癌生物标志物，因此肺癌患者包括小细胞肺癌患者（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究团队收集了所有参与者的血液样本，使用人类miRNA微阵列进行了全基因组miRNA分析。
在分析中，研究人员在以下三种情况下分析了miRNA识别肺癌患者的能力：将肺癌患者与非肺癌患者区分开；将肺癌患者与非肿瘤性肺疾病患者区分开；将早期肺癌患者和非肺癌患者。为此，研究团队将队列分为相等大小的训练和验证集。
首先，研究团队将肺癌患者的血液样本与所有其他参与者的血液样本进行了比较。在训练集中，鉴定出15个miRNA的共有特征，可以区分肺癌患者和其他所有个体。经过验证，这种miRNA特征可以区分肺癌与非肺癌患者，准确率为91.4％，灵敏度为82.8％，特异性为93.5％。
图：每种情况下具有最高AUROC和miRNA特征的单个microRNAs性能，来源：JAMA Oncology
随后，研究团队使用获得的特征模型在验证集中进行了分析。发现有14个miRNA的共有特征，能以92.5％的准确率，96.4％的灵敏度和88.6％的特异性，将肺癌患者与非肿瘤性肺病患者区分开，例如hsa-miR-17-3p。
图：在4个分组中hsa-miR-17-3p归一化表达强度分布。Con对照；LCa肺癌；NTLD非肿瘤性肺病；OD其他疾病。来源：JAMA Oncology
最后，通过将早期肺癌患者与所有非肺癌患者的血液样本进行比较，包括非肿瘤肺病患者、非肺病患者和对照组参与者，研究团队发现了14个miRNA的共有特征。在验证试验中，这一特征识别早期肺癌患者的准确率为95.9％，灵敏度为76.3％，特异性为97.5％。
虽然该研究的目的是识别肺癌的一般miRNA生物标志物，但研究人员针对NSCLC和SCLC进行了miRNA特征分析。结果显示，9个miRNA的共有特征区分NSCLC和SCLC的准确率为84.6％，灵敏度为90.1％，特异性为70.6％。最能区分NSCLC和SCLC的单个miRNA是hsa-miR-30a-5p。
研究人员指出，发现以上三种识别特征包括部分重叠的miRNA。第一种和第二种、第二种和第三种分类中分别有3个miRNA重叠，第一种和第三种分类只能怪有6个miRNA重叠。其中许多miRNA此前发现都与肺癌有关，包括hsa-miR-205-5p，hsa-miR-564，hsa-miR-1260b和hsa-miR-1285-3p。
以上研究结果报告了肺癌患者血液中具有潜力的miRNA特征，表明基于血液的miRNA特征可以识别肺癌患者（包括早期患者）与其他疾病患者和健康个体，或可在肺癌的诊断、治疗及预后监测中发挥重要作用。同时，研究团队表示，仍需使用更适合临床的方法（例如RT-qPCR或ELISA）对大型队列进行前瞻性研究，并应结合影像学、痰细胞学检查和活检检查评估这些miRNA生物标志物。
参考资料：
1.Evaluating the Use of Circulating MicroRNA Profiles for Lung Cancer Detection in Symptomatic Patients, JAMAOncology, 2020, doi:10.1001/jamaoncol.2020.0001
2.Blood-Based MicroRNA Signatures Can Distinguish Individuals With Lung Cancer
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